2019年以来，基因疗法、RNA干扰疗法、双特异性抗体、抗体偶联药物等创新疗法风起云涌，取得一个个重大突破，或有惊艳临床数据，或有大额交易并购，或有里程碑式监管机构批准。这些基于生物学靶点的创新疗法，推动了临床治疗手段的进步，改善了患者的生活质量。一个热门靶点算不算成功，开发阶段的亮眼临床数据固然重要，但最终还是靠商业化销售后的市场业绩说话。我们今天再把目光汇聚在近些年关注度极高的热门靶点新药的市场表现上。PD-L1和PD-1是配体和受体的关系，二者识别结合后会给肿瘤细胞提供一条逃脱免疫系统杀伤的“生路”。具体来说，PD-L1主要表达在肿瘤细胞表面，PD-1主要表达在T细胞表面，当PD-L1与PD-1结合后，则让T细胞活性受到抑制而失去原有的杀伤作用，肿瘤便得以生长。靶向PD-1/PD-L1的肿瘤免疫疗法也掀开了肿瘤临床治疗的新篇章。自2014年以来，全球共批准上市了10款PD-1/PD-L1药物，其中包括4款只在中国上市的国产PD-1单抗。誉衡药业的赛帕利单抗也于2月18日在中国递交了上市申请。PD-1/PD-L1赛道愈发拥挤，但是这类药物的市场规模扩张速度也让人惊讶，短短5年内已经超过230亿美元。
注：君实拓益（特瑞普利单抗）2019年销售额7.75亿元（约1.1亿美元）；小野制药Opdivo在日本市场2018财年销售额906亿日元（约8.6亿美元），2019财年数据尚未披露。
从具体品种来看，Keytruda已经成为年销售额超过100亿美元的大药，领先优势难以撼动。O药增长停滞，暂居市场第2位。T药、I药是PD-1/PD-L1赛道的第2集团军，追赶O药的增长势头强劲。国产PD-1的销售业绩还未完全公开，仅从君实7.75亿元的表现来看，中国市场的容纳空间非常可观。胰高血糖素样肽1（GLP-1）是人体胃肠道黏膜天然分泌的一种“肠促胰素”，可以与胰岛细胞上的受体结合并刺激胰岛素分泌，进而产生降低血糖的作用。GLP-1受体激动剂类降糖药物的优点在于低血糖事件的发生率明显低于胰岛素，而且可以减少食物摄取和延缓胃排空，有利于控制体重，可以保护胰岛β细胞功能。虽然GLP-1R不算是一个新靶点了，但是凭借降糖和减重的双重效果以及可以每周给药1次的便捷性，长效GLP-1受体激动剂的开发成为热点，并且从市场表现来看，也是降糖药市场表现最好（增幅最快）的一个细分领域。截至目前，全球共批准了8款GLP-1R激动剂上市，其中可以每周注射1次的长效GLP-1R激动剂有4款，分别是阿必鲁肽（GSK）、度拉糖肽（礼来）、索马鲁肽（诺和诺德）、洛塞那肽（豪森）。
GLP-1R激动剂类降糖药的整体市场规模接近100亿美元。诺和诺德依靠利拉鲁肽和索马鲁肽占据51%的份额，礼来凭借度拉糖肽（Trulicity）占据42%的份额。两家公司牢牢统治着GLP-1R药物市场，这也使得GSK的阿必鲁肽生不逢时，赛诺菲黯然决定放弃糖尿病的新药研发。礼来Trulicity的2019年销售额是41.28亿美元，是目前最畅销的GLP-1R药物，不过诺和诺德的Ozempic在上市第2年后也快速达到16.85亿美元的高度，口服剂型Rybelsus在推向市场的短时间内也获得了700万美元的销售收入。度拉糖肽和索马鲁肽成为未来糖尿病药物市场最受关注的一组对手。布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）是B细胞受体通路重要信号分子，在B淋巴细胞的各个发育阶段表达 ,参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡，在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用，是目前针对B细胞类肿瘤及B细胞类免疫疾病的研究热点。全球目前共有3款BTK抑制剂上市，市场规模超过80亿美元，但市场份额几乎被伊布替尼独占。艾伯维拥有伊布替尼的美国市场商业权利，在2015年花费210亿美元巨资收购获得该项权益后，目前已经从伊布替尼身上累计获得了134.23亿美元的销售收入，预计到2021年底就能收回当初的收购成本。阿斯利康同样是通过巨资收购获得了BTK抑制剂Calquence的商业权利。2019年11月Calquence的适应症从较小人群的套细胞淋巴瘤扩展到较大人群的CLL/SLL，而且是一线疗法。Calquence的销售收入在2019年有了比较好的扩张势头，2020年业绩预计会有更大提升。百济神州的泽布替尼是全球上市的第3款BTK抑制剂，由于获得FDA批准的时间尚短，具体业绩未见百济神州财报披露。泽布替尼用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者的两项新药上市申请（NDA）在国内已被NMPA纳入优先审评，正在审评过程中。CDK4/6 是调节细胞周期的关键因子，能够触发细胞周期从生长期(G1 期)向 DNA 复制期(S 期)转变，CDK4/6 抑制剂将细胞周期阻滞于G1期，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。在所有乳腺癌患者中，激素受体阳性（HR+）、HER2阴性（HER2-）乳腺癌患者占到约75%，这类患者通常采用内分泌疗法，但治疗效果受到耐药的限制。CDK4/6抑制剂的出现改变了HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗结局，可以有效克服或延迟内分泌抵抗的出现，为患者争取更长的生存时间。当前全球共批准3款CDK4/6抑制剂上市，市场规模超过60亿美元，其中辉瑞Ibrance独占82.4%，first in class的市场先发优势明显。礼来Verzenio和诺华Kisqali在2019年都有很明显的增长，目前也不相上下。在上述3款药物之外，全球进展最快的CDK4/6抑制剂是恒瑞的SHR6390，目前处于III期阶段。其他公司项目都处于II期之前阶段。JAK激酶是细胞内非受体酪氨酸激酶家族，有JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2四个成员。JAK激酶介导细胞内大多数细胞因子的信号传导，如白介素(IL)类、干扰素(IFN)等，而且不同受体可激活不同亚型的JAK激酶，从而表现差异化的生物学功能。因此JAK抑制剂的潜在适应症也非常多样。目前，全球共有6款JAK抑制剂获批，市场规模大约为55亿美元，份额最大的是Incyte/诺华联合开发的JAK1/2抑制剂鲁索替尼，主要用于治疗骨髓纤维化和真性红细胞增多症等血液疾病，2019年销售额达到27.99亿美元。
注：Incyte负责鲁索替尼美国市场，诺华负责鲁索替尼美国以外的市场
辉瑞的Xeljan(托法替布）是一款JAK2/3抑制剂，获批的适应症集中在自身免疫疾病领域，包括类风湿关节炎、溃疡性结肠炎和银屑病关节炎，2019年销售额为22.42亿美元。托法替布还有斑块状银屑病、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎的适应症正在开发。礼来的Olumiant（巴瑞替尼）是一款JAK1/2抑制剂，当前获批的适应症为类风湿关节炎，2019年销售额达到4.27亿美元。巴瑞替尼下一个主打的适应症是系统性红斑狼疮、特应性皮炎，这两个疾病领域可选择药物不多，也都存在巨大的市场需求。JAK药物市场在2019年新增了3个玩家，包括艾伯维的JAK1抑制剂Rinvoq（upadacitinib），用于治疗类风湿关节炎；百时美施贵宝的JAK2/Flt3抑制剂Inrebic (fedratinib），用于治疗骨髓纤维化；安斯泰来的JAK1抑制剂Smyraf （peficitinib ），用于治疗类风湿关节炎。IL-17A属于白介素 -17（Interleukin-17，IL-17）家族的一种。IL-17 在 1993 年首次被科研人员发现，随后的研究发现 IL-17在宿主防御、自身免疫性疾病发病以及肿瘤中发挥重要的作用，因此 IL-17的研究逐渐成为医学及免疫学研究的热点。IL-17A在促进银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎（AS）等疾病的自身免疫反应中的炎症状态起重要作用。全球目前有2款针对IL-17A靶点的药物上市，市场规模达到49.17亿美元。诺华Cosentyx（secukinumab）于2015/1/21获批，是全球首个上市的anti-IL-17A单抗，目前主要获批用于治疗斑块状银屑病，银屑病关节炎、强直性脊柱炎，2019年销售额达到35.51亿美元，已成是诺华当前年销售额最高的产品。礼来Taltz（ixekizumab）于2016/3/22获批，是全球第2个上市的anti-IL-17A单抗药物 ，当前获批的适应症Cosentyx相似，2019年销售额为13.66亿美元。在Cosentyx和Taltz之后，进展最快的IL-17A项目包括bimekizumab（UCB，III期）、remtolumab（AbbVie，II期）、vunakizumab（恒瑞，II期）等。PARP全称是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是细胞内一种重要的DNA损伤修复蛋白，主要修复DNA的单链损伤，而BRCA则主要修复DNA的双链损伤。对于存在BRCA1或BRCA2突变的肿瘤，因为BRCA蛋白失活，肿瘤细胞内的DNA损伤修复将更加依赖于PARP。倘若使用抑制剂让PARP的活性进一步受到抑制，那么肿瘤细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，最终导致它们的死亡。全球目前共有4款PARP抑制剂获批上市，市场规模大约16亿美元。Lynparza（奥拉帕利）作为FDA批准的首个PARP抑制剂，目前已经拓展了卵巢癌（包括输卵管癌、腹膜癌）、乳腺癌和胰腺癌3大项项适应症，2019年跨越10亿美元重磅炸弹门槛。除此之外，奥拉帕利用于治疗转移性去势抵抗前列腺癌的新适应症申请也获得了FDA授予的优先审评资格，有望在2020Q2获批。GSK/Tesaro的Zejula（尼拉帕利）是全球第3个上市的PARP抑制剂，因为其较高生物利用度和较长半衰期的特点，实现了每日给药一次，作为卵巢癌维持疗法相比Lynparza、Rubraca具有给药依从性方面的优势，因此也表现出了不错的增长势头。目前，奥拉帕利、尼拉帕利均已在中国上市。恒瑞的氟唑帕利已经提交上市申请，有望成为全球第5款上市的PARP抑制剂。PARP抑制剂以期独特互补的作用机制，有望与其他药物联用在更多癌种上发挥更大的作用。PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）是一种神经细胞凋亡调节转化酶，不但参与肝脏再生，调节神经细胞凋亡，还能与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，干绕LDLR的再循环，扰降低肝脏从血液中清除 LDL-C 能力，进而导致高胆固醇血症。研究表明，PCSK9水平与胆固醇、ox-LDL、甘油三酯显著相关，是他汀类药物之后公认的最有效的降脂靶点。全球目前共批准2款PCSK9抑制剂上市，分别是安进的Repatha（依洛尤单抗）和赛诺菲/再生元的Praluent（阿利西尤单抗），均已在中国获批。这两个药物降低LDL-C的疗效和心血管获益有可靠临床数据证实，但因为最初定价较高，市场接受程度不甚理想，2017年市场规模仅为4.9亿美元。2018年安进和赛诺菲/再生元达成协议，将其年治疗费用原来的14000美元左右降为4500~6600美元之后，这两款药物才逐渐开始放量，市场规模达到8.11亿美元，2019年达到9.19亿美元。
注：赛诺菲/Regeneron于2019年12月宣布调整两家公司的抗体药物研发合作条款。自2020年起，赛诺菲拥有Praluent在美国以外市场的独家权益，再生元拥有Praluent的美国市场独家权益，双方将各自开发和推广。
PCSK9药物市场暗流涌动，安进Repatha的领先地位并不稳固，颠覆主要来自技术创新。除了小分子PCSK9药物之外，The Medicines Company公司研发的RNA干扰疗法（小干扰RNA）Inclisiran同样针对PCSK9靶点，通过RNA的干扰作用降低mRNA水平并抑制PCSK9蛋白的生成，已经在ORION-11研究中证实在降低LDL-C水平方面的不俗疗效。Inclisiran可以化学合成，相比单抗药物的生产成本要低，更厉害的是一年只需给药2次，可以给高血脂患者带来极大的便利。Inclisiran已经向FDA提交了上市申请，并获得了优先审评资格。国内公司信达开发的PCSK9单抗IBI306也已经推进至III期阶段。降钙素基因相关肽（CGRP）是由37个氨基酸组成的一种神经肽，具有较强的扩血管作用，是偏头痛药物开发的一个重要靶点。CGRP活性过高被认为是偏头痛和丛集性头痛的元凶，近几年，靶向CGRP及其受体的抑制剂（包括单抗和小分子）成为了最具价值的偏头痛药物研发方向。目前，全球共有6款靶向CGRP/CGRPR的药物获批上市。从药物类型和给药途径上区分，安进/诺华Aimovig、Teva/辉瑞Ajovy、礼来Emgality是皮下注射的单抗药物，灵北制药Vyepti是静脉注射的单抗药物，主要是用于预防偏头痛发作，减少头痛天数。艾尔建Ubrelvy、Biohaven公司Nurtec则是口服给药的小分子药物，可以快速缓解偏头痛。
注：Amgen拥有Aimovig在美国、加拿大、日本的权利，诺华拥有Aimovig在欧洲及全球其他地区的权利。
偏头痛患者数量众多，市场空间大，CGRP/CGRPR类药物也是偏头痛市场近20年来的重大突破。最早上市的单抗类CGRP/CGRPR药物在2年内已经将市场规模扩大到了7亿美元。虽然数字看上去不如某些靶点的新药劲爆，但是考虑到单抗药物价格较高，能有这样的业绩其实已经反映了市场对于这类药物的支付意愿。在可以用于急性救治的小分子CGRP药物上市后，预计CGRP/CGRPR类药物的市场规模还将快速扩张。2型辅助性T细胞(Th2细胞)通过分泌IL-4，IL-5，IL-6，IL-10，IL-13等细胞因子来活化B细胞，刺激B细胞增殖分化，生成IgG和IgE抗体，介导体液免疫。Th2型细胞因子同时还会促进Th2细胞增殖而抑制Th1细胞增殖，维持体内Th1/Th2平衡。在过敏性皮炎、过敏性哮喘等常见的I型变态反应性疾病中，Th2细胞占据优势，因此针对Th2型细胞因子的拮抗剂也成为热门的新药开发方向。针对上述常见Th2细胞因子，全球批准上市的药物不超过10个，有公司财报披露销售数据的有5个，市场规模已经超过60亿美元。
尤其值得一提的是赛诺菲的IL-4R的拮抗剂Dupixent（dupilumab）。Dupilumab可以结合IL‑4和IL-13共同的受体模块IL‑4Rα，能够同时阻断IL-4和IL-13。Dupixent目前获批的适应症包括特应性皮炎（12岁以上）、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉，上市3年就取得了20.74亿欧元的业绩。此外dupilumab还在开发COPD、食管炎、花生过敏的适应证。赛诺菲对Dupixent的销售峰值预期超过100亿欧元。
