六款重磅生物药的国产化进程
英国《金融时报》上周发文称，受益于中国政府的监管支持和投资界日益增长的兴趣，中国生物医药迎来了蓬勃发展的好时代，也吸引了众多全球制药行业高管，尤其是跨国制药公司的人才（见：外媒：MNC高管跳槽中国创新药企业的两点原因）。
在全球范围内，许多国家都对生物类似药寄予厚望。虽然欧美已经批准了多款生物类似药，但中国因庞大的患者群体及生物制药高端人才的回流，使得这一领域仍具有很大的上升空间。《制药经理人》（PharmExec）指出：中国生物类似药的发展呈上升趋势。
目前，全球生物类似药开发主要集中在一系列专利已经或即将到期的生物制剂，主要包括阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗等。
据不完全统计，FDA已批准了10款生物类似药，7款为单克隆抗体；EMA已经批准了40款生物类似药，14款单克隆抗体。遗憾的是，尚未有真正意义上的生物类似药在中国获得批准。
FDA批准的生物类似物
为改变这种状况，国家食品药品监督管理局（CFDA）出台了一系列鼓励政策，以促进中国生物类似药的研究和开发。譬如在2015年2月发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，明确了生物类似药的申请程序，注册要求和类别。
经过几年的发展，中国已经有部分企业弯道超车走到了前面，还有一些企业正在改变适应新的变化。本文主要汇总了针对阿达木单抗等6款重磅原研药物的生物类似药，国际获批情况以及在国内跑得比较快的玩家。
1
利妥昔单抗
利妥昔单抗由罗氏开发，在1997年和1998年先后被FDA和EMA批准。其主要适应症为非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和类风湿关节炎。2016年，利妥昔单抗（美罗华）的全球收入达到72亿美元，中国市场约为1.6亿美元。
利妥昔单抗是一种人鼠嵌合单克隆抗体，人源化程度60%~70%，靶点是B淋巴细胞表面一种跨膜磷蛋白CD20，核心技术是用人恒定区取代小鼠的恒定区，保留鼠单抗的可变区序列。
目前，利妥昔单抗是非霍奇金淋巴瘤最有效的药物之一，其与化疗联合使用已经被批准为一线治疗，且已被证明可显着提高患者的生存率。临床试验结果表明：联合应用利妥昔单抗和CHOP化疗可将侵袭性NHL患者的总体缓解率提高至83％，完全缓解率提高至76％。
到目前为止，欧盟已批准了两种利妥昔单抗生物类似药，其中包括Celltrion 公司Truxima（销售过程中针对不同适应症，也被区分称为Blitzima，Rituzena和Ritemvia）以及诺华旗下Sandoz公司Rixathon/Riximyo。
2000年4月21日，美罗华正式进入中国市场。与此同时，一批中国生物制药公司快马加鞭开启了“仿制”之路。
跑得最快的是复宏汉霖。2018年1月29日，复宏汉霖利妥昔单抗注射剂治疗非霍奇金淋巴瘤和类风湿关节炎中的上市申请被列入优先审评。这是中国首个申请上市的生物类似药，预计也将成为第一个进入市场的国产生物类似药。
信达生物和神州细胞工程的两款产品也都已进入III期临床试验阶段。其中，信达生物的IBI301是与美国制药巨头礼来共同开发，在2014年获得了国家重大专项支持。临床前数据表明，IBI301所有主要特征（包括主从结构、异质性、生物活性和过程相关杂质等）都与美罗华高度相似。临床前药理学研究显示：药代动力学和毒性特征也与原研极其相似。
2
阿达木单抗
阿达木单抗是艾伯维的明星产品，从2012年到2017年连续蝉联全球最畅销药物。2017年全球销售收入总计达184亿美元。不过，修美乐在中国市场的表现比较惨淡，2016年在中国的总收入仅为3100万美元，不到全球市场的0.01％。
阿达木单抗于2002年12月31日获FDA批准，并于2003年9月8日由EMA批准。获批适应症包括强直性脊柱炎、克罗恩病 、银屑病 、幼年特发性关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎 、皮肤化脓性汗腺炎、葡萄膜炎 。
美国已经批准了两种阿达木单抗生物仿制药：安进的Amjevita和勃林格殷格翰的Cyltezo。欧盟批准了4个，分别是Amgevita和Cyltezo以及安进的Solymbic和三星生物的Imraldi。
2012年2月26日，阿达木单抗进军中国市场。目前，中国有近20家制药公司准备仿制。其中，百奥泰、信达生物和复宏汉霖是走在前列的几家。
分析师预计，尽管原研修美乐目前在中国没有表现出全球类似的强势销售额，但随着价格更加亲民的生物类似药出现，坚信未来中国会看到阿达木单抗用量激增的现象。
3
英夫利昔单抗
2017年，英夫利昔单抗的全球收入总额达71.5亿美元。然而其在中国的销售尚不明朗，可查到的数据是2015年，中国销售仅5000万美元，不及当年全球总市场份额的0.6％。
英夫利昔单抗（类克）是另一种流行的抗TNFα单克隆抗体，由强生子公司杨森开发，分别于1998年和1999年8月获FDA和EMA批准。目前主要获批用于治疗炎症相关疾病，包括克罗恩病，溃疡性结肠炎，类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，牛皮癣性关节炎和斑块型牛皮癣。
到目前为止，美国只有2种英夫利昔单抗生物仿制药获得批准。它们是来自辉瑞/Celltrion的Inflectra（infliximab-dyyb），以及来自辉瑞的Ixifi (infliximab-qbtx) 。EMA则批准了3款产品，辉瑞的Inflectra，Celltrion的Remsima和三星生物的Flixabi。
2007年5月17日，类克正式在中国上市批准用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎以及克罗恩病。自此，国内该产品的生物类似药开发进入你追我赶时代。百迈博和海正是走在最前面的两家企业。
4
依那西普
依那西普（Etanercept）是重组人TNF-α受体和人IgG-Fc的融合蛋白，是世界上首个应用于类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的TNF抑制剂。原研首先是由安进开发，分别于1998年11月和2000年2月相继获得FDA和EMA批准。
依那西普可竞争性阻断TNF-α与其细胞表面受体之间的结合，从而限制体内过量的TNF-α并抑制诱导的异常免疫反应和炎症过程。它主要用于治疗类风湿性关节炎，幼年型类风湿关节炎，银屑病性关节炎，斑块型银屑病和强迫性脊柱炎。
目前，FDA批准的生物类似药仅有Sandoz的Erelzi；而EMA已批准了Erelzi和来自三星生物的Benepali。
2010年2月26日，依那西普进入中国市场，与其他原研生物药相比，时间相对较晚。
不过，依那西普的生物类似药则开始的比较早，三生国健的益赛普（注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白）在2005年就已上市，早于原研投放市场。上海赛金生物和海正药业的同类产品位列第二和第三，分别于2011年和2015年获批上市。
值得注意的是，由于它们的结构差异以及缺乏头对头的临床试验，这些产品在国际上并不被视为生物类似药。
5
曲妥珠单抗
2017年曲妥珠单抗（赫赛汀）总销售额达74.41亿美元，在全球15大畅销药物中排名第五。与此同时，它是中国销量第二的抗肿瘤药物，2016年营收1.59亿美元，约占全球市场的2.8％。
曲妥珠单抗（赫赛汀）的原研最初由被罗氏收购的基因泰克开发，于1998年9月和2000年8月相继被FDA和EMA批准。
曲妥珠单抗是一种抗HER2单克隆抗体。通过与HER2结合，可以阻断人表皮生长因子与HER2的结合，导致癌细胞生长减少。目前，其主要获批适应症包括乳腺癌，转移性胃癌，转移性食管癌和过度表达HER2的胃癌交界性癌。
截至目前，全球只有2种曲妥珠单抗生物类似药已经进入市场，分别是FDA批准的Ogivri（Mylan/Biocon开发）以及EMA批准的Ontruzant（三星生物）。
2002年9月5日，曲妥珠单抗获得CFDA批准进入中国。复宏汉霖、嘉和生物及安科生物的生物类似药都进入了III期临床研究，正在争相成为首家获批上市的产品。
6
贝伐珠单抗
2017年，贝伐珠单抗（安维汀）在全球总收入为70.96亿美元。2016年中国销售额达7000万美元，是当年国内第四大畅销肿瘤药物。
贝伐珠单抗是由罗氏开发的抗血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体，于2004年2月26日和2005年1月12日相继获得FDA和EMA的批准。
到目前为止，市场上只有一种生物类似药，即由安进和艾尔建联合开发的Mvasi (bevacizumab-awwb)已经在美国和欧盟上市。
2010年2月26日，贝伐珠单抗进入中国市场。目前，齐鲁制药和信达生物皆正在进行III期临床试验，为该品种开发的第一梯队；复宏汉霖处于第二梯队，有1款产品进入I期临床试验。
中国生物类似药的未来？
面对海外回流人才的增多，中国生物制剂研发正在迅速成熟，CFDA的相关政策或许进一步推动中国国内生物类似药的发展。但也有人比较悲观：认为生物类似药前面的道路并不全是美好的；尤其是因为价格成本考虑给生产带来的一系列新的挑战。
的确，与化学药相比，生物类似药有一些特殊性，后者周期更长，成本更高，投资风险也更高。
首先是高技术要求。由于生物类似药在细胞中的生产，其有效性和安全性可能因批次而异，开发过程中对质量和关键技术的控制至关重要。包括细胞培养，产品加工和纯化，储存等许多步骤，都会影响最终结果。因此，监管机构，尤其是美国和欧洲，在批准之前需要大量关于生物生物类似药的临床信息和数据。这最终转化为其较高的生产成本。
一般来说，成功开发生物类似药需要8~10年甚至更长时间，投资可高达2.5亿美元（中国一般得2~4亿人民币的研发投入门槛），和原研药头对头临床试验的要求，把进入壁垒直接抬高。相比之下，化学药品只需要3~5年的时间，其投资成本在200万到300万美元之间。
还有人认为，生物类似药的降价幅度不会像化学仿制药那么大。一方面，如何促销和定价制约着生物类似药的市场；另一方面如何在原研大幅降价的情况下，与原研竞争并争取被纳入国家医疗保险报销范畴。
2018年4月12日，国务院试图进一步推进中国的医疗体系，特别是在晚期和难治癌症领域，对进口抗癌药物发布零关税。然后，“零关税”在原研价格上可谓是“杯水车薪”。罗氏赫赛汀近期的断货供应，也似乎在揭示了原研“减税不减价，降价就断货”的应对困局。
总而言之，笔者还是衷心希望国产的生物类似药尽早上市，为更多患者用得上和用得起。
参考资料：