勃林格殷格翰冯耐德：药品开发，应基于医患安心考虑
近日，亚洲抗凝学院专家暨「依达赛珠单抗」上市发布会在上海召开。「依达赛珠单抗」是一种单克隆抗体药物，于2018年6月8日被国家药品监督管理局批准，用于在急诊外科手术/紧急操作或者出现危及生命/无法控制的出血，需要迅速逆转「达比加群酯」的抗凝效应时使用。会议期间，勃林格殷格翰（BI）大中华区人用药品业务负责人Dirk van Niekerk（冯耐德）先生接受了媒体采访。
正视药品的优缺点
「达比加群酯」是BI近年来主推用于房颤卒中预防的口服新型抗凝药物（NOAC）。在房颤发作时，心房内血液淤滞而易于形成心房内血栓，血栓脱落可引起周围动脉或肺动脉栓塞，是脑卒中的常见原因之一。一旦发生脑卒中，轻者影响患者的生活质量，重者危及生命，后果不堪设想。
《2010年全球疾病负担研究》显示：世界范围内房颤患者人数达3300万，中国近11年房颤患病率增加20倍，房颤卒中增加13倍。预防脑卒中已成为房颤患者综合管理策略中的主要内容，抗凝是房颤有效的预防手段之一。
传统房颤抗凝药维生素K拮抗剂华法林抗栓塞效果明确，但也有一定缺陷，比如其代谢易受食物、药物等因素影响，药物起效、失效时间长；治疗的窗口窄，需要频繁监测，导致患者服药依从性差等。
对于具有卒中风险的房颤患者，多项指南不再推荐抗血小板药物用于卒中治疗；甚至有研究指出阿司匹林反而增加老年患者缺血性卒中和血栓栓塞事件。十多年来，研究者致力于开发出更安全、有效、使用更方便的新型口服抗凝药物。
这类药物不像传统抗凝药那样作用于多个凝血因子，而是仅抑制某一个凝血因子。根据NOACs的作用靶点，可以将其分为两类：直接凝血因子抑制剂（凝血因子Xa）和直接凝血酶抑制剂(凝血因子IIa)。
1）直接凝血因子抑制剂（凝血因子Xa）
凝血因子Xa是外源性及内源性凝血途径的交汇点。通过在磷脂膜表面形成磷脂复合物（即凝血酶复合物），进而激活凝血酶原。直接凝血因子抑制剂通过与Xa因子的活性位点结合，阻止凝血酶原转变为凝血酶从而发挥抗凝作用，且抗凝作用不依赖内源性抗凝血酶。代表药物包括：阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等。
2）直接凝血酶抑制剂(凝血因子IIa)
凝血因子IIa特异性阻滞凝血酶的活性，从而阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，阻断了“凝血瀑布”的最终步骤。直接凝血酶抑制剂的抗凝作用不需辅因子，且与维生素K无关；其抗凝效果具浓度依赖性；既能够灭活游离凝血酶，也可以灭活与纤维蛋白结合的凝血酶。代表药物是「达比加群酯」。
以矛攻盾的开发思路
FDA在2010年批准了「达比加群酯」，用于预防心房颤动患者出现中风和全身血栓，以及治疗和预防深静脉血栓形成和肺栓塞。到目前为止，「达比加群酯」已在100多个国家获批上市。BI对外数据称，迄今为止，即凝血酶复合物每年在全球所有获批适应症中的临床经验超过690万患者，与未治疗相比，「达比加群酯」针对非瓣膜性房颤患者的卒中预防预计已达26万余次。
不过再好的药，没有逆转方法是非常麻烦的一件事情。在现实生活中服用抗凝药的房颤患者和常人一样可能出现外伤、车祸以及需要进行手术紧急的情况，就需要能够迅速逆转抗凝效果的逆转剂。目前已经上市或正在研发的逆转剂，如依达赛珠单抗（Idarucizumab）、Andexanet alfa和Ciraparantag，给更方便快捷有效的控制出血风险带来新希望。
2015年10月和11月，FDA和EMA先后批准了依达赛珠单抗作为达比加群的特异性逆转剂，适用于接受达比加群酯治疗的患者因急诊外科手术、紧急操作或出现危及生命或无法控制的出血，需要快速逆转达比加群抗凝效果时使用。
依达赛珠单抗是针对达比加群设计的单克隆抗体，也是针对后者首个获批的特异性逆转剂。数据显示：在健康受试者试验中可以捕捉血浆中的「达比加群」，静脉输注结束后5分钟血药浓度达峰，绝大多数血浆中的「达比加群」都被捕获。「依达赛珠单抗」与「达比加群」的亲和力是其与凝血酶的350倍，也就是说，达比加群会因与依达赛珠单抗拥有更高的亲和力而和结合的IIa因子即凝血酶解离，而和依达赛珠单抗相结合。这种逆转效果，如“反导”拦截般又快又准，能够较好地满足临床需求。
让医患安心的研发初衷
2017年「达比加群酯」全球销售收入为14.38亿欧元，自2011年上市来呈现稳步上升趋势。「依达赛珠单抗」的销售数据并未公开。
大家都知道，开发一款单抗药物并不容易，成本非常高。如果从药物经济学角度来说，对药企而言似乎不太合算，当记者提出这个疑问时，冯耐德先生表示，开发这款抗体药物并不是从盈利的角度考虑，而是一方面看好「达比加群酯」的未来市场，为了让医生在使用时更安心，给患者上双保险；二来是想通过这款药物的上市，降低老百姓对抗凝药物的使用疑虑，增强老百姓对房颤卒中预防的认知。
附：记者采访实录
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问：冯耐德先生您好！请问目前达比加群酯在市场的占有率是多少？
冯耐德：从市场市值来讲，我们在房颤预防卒中的市场是占据领导性地位的，约有 45%的市场份额，也就是说，在新型口服抗凝药预防卒中的市场，达比加群酯占到了市场份额的45%。但从量来看，达比加群酯是小于华法林的，毕竟华法林在市场上已经使用了20到30多年。
问：BI打算如何进一步提高药物可及性？
冯耐德：达比加群酯在2017年进入了医保的，我想一方面是因为它作为新型口服抗凝药具有很好的优势，另一方面是政府也意识到对一些服用华法林的老年患者确实有很大的隐患，比如较难控制凝血，这或是政府把达比加群酯纳入到医保的一个重要原因。
依达赛珠单抗暂时还没有纳入医保，它是一类生物制剂，我们会基于生产制造成本的考量以一个合理的价格推出市场。
现在达比加群酯纳入医保后的价格是很有竞争优势的，我相信很多病人是可以负担得起达比加群酯的。据我所知现在很多药物为了进医保，在各个省份有一些竞标行为。随着招标集采带来的竞标压力以及仿制药的出现，我相信达比加群酯的价格还可能会有进一步的下降，从而让更多患者可以负担得起。
问：依达赛珠单抗在中国是作为罕见性疾病用药上市的，从药企经济学层面来看，投入的研发和最后回报可能会不成正比，BI研发依达赛珠单抗最初是基于什么考虑的？
冯耐德：我们在开发依达赛珠单抗之初，经济回报并不是我们考虑的一个重点。那为什么我们还是要开发这个药物？主要是因为达比加群酯的抗凝效果还是不错的，而且全球使用的量也在增加，越来越多的患者开始长期使用达比加群酯。中国已在逐渐步入老龄化社会，未来将有越来越多的老年房颤患者对达比加群酯有长期使用的需求，在这样的市场前提下，我们有必要让医生和患者在使用达比加群酯后“更放心”。
当患者发生紧急外科手术情况，他需要及时快速地逆转抗凝效果。如果我们有依达赛珠单抗这样的药物可以迅速逆转，这样就可以极大降低患者和医生的顾虑和担心，让他们更加放心、更大胆使用达比加群酯，从而让泰毕全能够得到更长期的使用。所以，我们并不是出于商业目的才设计开发依达赛珠单抗，而是为了在紧急状况下让医生和患者更放心地使用，这确实是我们感到非常自豪的地方。
问：在您看来，中国跟国外房颤患者在治疗卒中方面还有哪些差距？
冯耐德：我不太了解从哪个维度去衡量“差距”，但我所知道的不同点在于，中国国土面积和国外对比太大了，所以在治疗中风的紧急时会受到一些限制。在欧洲有很多小国家，患者卒中发病时到医院接受治疗的距离并不是很远，可以很及时接受治疗，并且医院都配备非常专业的医生和抢救设施。
但在中国，由于国土面积确实太大，如果卒中的患者住在乡村或偏远地区，一旦发病，他们要花很长的时间才能到达可以治疗卒中的大医院，这显然对卒中治疗要求的“黄金3小时”是远远不利的。
问：作为房颤卒中的参与方之一，BI是否有一些计划来帮助中国缩短差距？
冯耐德：事实上，现在中国政府、卫生部门官员以及医护人员也认识到这个问题。我们牵手中国卒中学会（CSA）和美国心脏协会/美国卒中学会（AHA/ASA），资助一项培训课程。
这个培训课程有三个模块，通过这个课程，我们努力给更多偏远地区以及基层医院的卒中领域医生提供与国际接轨的培训机会，进一步推进中国卒中诊疗标准化、规范化。整个项目称之为“卒中综合培训中心”，由BI支持赞助，在北京和上海两地开展临床培训基地。
据我所知，两地每周都各有50个医生参加培训，周五飞过来，周末再返回。经过这三个模块的培训，医生们会收到一个证书，回去后给更多卒中患者提供更安全有效的治疗。同时，这些基层医生经过培训后，他们所在的基层医院也可以得到认证，意味着医院具备卒中治疗的标准。
可以预见的是，随着培训课程不断深化，中国可以得到专业治疗的卒中患者人数将迅速赶上美国和欧洲。因此，像这样的培训项目，我们还会继续加大投入，让它能够持续地进行下去，从而让更多的中国卒中患者得到更加安全有效的、标准化的治疗。