专访 | 乙肝可以被治愈吗？
刚刚过去的7月28日是第8个世界肝炎日。WHO最新统计数据显示：慢性乙型肝炎和丙型肝炎影响到全球大约3.25亿人，每年导致134万人死亡。中国乙肝感染者近3000万，丙肝感染者760万人，每年约33万人死于乙肝病毒或丙肝病毒感染导致的肝硬化和原发性肝癌。无论是从发病人群数量，还是治愈难度来看，乙肝的治疗挑战都远高于丙肝。
“索非布韦在2013年底的面世实现了丙肝的治愈，而当前的乙肝药物仍只能达到病毒持续抑制的水平。什么时候才能够实现乙肝治愈呢？”这是陈焕明博士近年来常思考的问题。
2018年，陈焕明创立的这家名为“挚盟医药”的新药开发企业获得了来自联想之星领投的早期投资，并将研发方向锚定在乙肝、中枢神经疾病领域。近日，医药魔方记者在上海采访了公司创始人陈焕明博士。
挚盟医药创始人陈焕明博士近照
陈焕明是一位在跨国药企、美国中小型生物技术公司、跨国CRO企业以及国内大型药企身经百战的老将，历经不同类型的企业管理风格，差异化的新药立项思路也塑造了他看待问题的高度与格局。陈焕明认为：“国内医药行业对创新药研发的要求和标准日益提高，中国医药企业必须通过靶点创新等技术手段，快速推进有特色、差异化且具有国际水平的项目，才有可能脱颖而出。”
乙肝，是一度让国人“闻之色变”的大病，但是由于在美国的发病率远低于丙肝。因此在所有肝脏疾病中，乙肝并不是美国学术界和制药产业界优先考虑攻克的对象。陈焕明的看法是，中国是乙肝大国，寻找乙肝治愈药物这件事情还是得靠中国企业来快速推进。
近年来，国家在公共卫生预防体系的投入日益加大。新生儿落地就会接种乙肝疫苗，但由于国内乙肝疫苗普及的较晚等原因，我国依旧是“乙肝大国”，全球50%以上由乙肝引起的新发和死亡肝癌患者发生在中国。据陈焕明透露，乙肝和肺结核病同被列为国家重大传染病。目前我国仍有9000万慢性乙肝病毒携带者，其中3000万需要进行治疗，仅有1000万人正在接受治疗。如果不及时治疗，肝炎有很大的可能性发展成肝硬化甚至肝癌。因此，在治愈乙肝的道路上，我国依然存在巨大的未满足需求。
现有的抗乙肝病毒治疗药物主要包括免疫调节剂和核苷类似物。常见的免疫调节剂有干扰素（IFN)；核苷类似物有拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦等。虽然这些药物可以有效抑制病毒复制，但也具有明显的局限性。譬如免疫调节剂中α-干扰素和聚乙二醇长效干扰素只对30%的乙肝患者有效，其治愈率约7%~8%；缺点也很突出，需要注射给药、价格昂贵、感冒样症状或失眠等副作用明显，在临床应用中受到很大限制。而核苷类药物不具备彻底清除病毒的机制，停药后病毒很快反弹，长期服用又很容易出现耐药等问题。
基于全新靶点的“组合拳”
虽然丙肝病毒（HCV）和乙肝病毒（HBV）都能感染肝脏细胞，但却是两种完全不同的病毒：HCV是一种RNA病毒，不会聚合形成DNA双链，更容易被清除。HBV是一类存在于细胞核内的结构更稳定、功能更复杂的DNA病毒，清除起来也更困难。
在HBV的复制过程中，病毒DNA进入宿主细胞核，在DNA聚合酶的作用下，两条链的缺口均被补齐，形成超螺旋的共价、闭合、环状DNA分子（covalently closed circularDNA，cccDNA）。cccDNA是乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板，一般认为，只有清除了细胞核内的cccDNA，才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态，是抗病毒治疗的目标。
那乙肝“治愈”未来的突破点将会在哪里呢？陈焕明略有所思：开发新靶点与新作用机理的药物是研究乙肝治愈方法的前提，但仅靠单药是无法彻底清除病毒的，联合用药是目前认可的乙肝治愈策略。
由于HBV核衣壳在病毒复制和病毒稳定性方面的多重作用，HBV核衣壳抑制剂通过抑制HBV病毒组装和DNA复制以抑制病毒的复制，恢复自主免疫功能，阻断新肝细胞的感染，减少并最终消除感染的肝细胞，从而提高治愈率。
核衣壳抑制剂干扰HBV复制过程中的多个步骤
（From Krishan Maggon，noviratherapeutics.com - October 20, 2015）
目前，全球范围内也有多家企业围绕核衣壳抑制剂进行布局。譬如强生希望通过核衣壳抑制剂、RNA干扰疗法（si-RNA）、TLR7激动剂等药物组合，带来颠覆HIV和HCV临床治疗的革命性乙肝疗法。国内齐鲁医药、东阳光药业等也有以“核衣壳抑制剂”为突破口，进入临床开发阶段的项目。
挚盟的小分子乙肝新药CB01靶向作用于多功能的核衣壳蛋白，可以对病毒复制的不同阶段进行抑制，是联合用药策略治愈乙肝比较理想的基础药物。公司计划在年底召开的2018年第69届美国肝病协会年会（AASLD）上公布CB01的临床前药效数据，2019年申报IND，2020年年中启动I期临床。
此外，挚盟还有一款免疫调节剂CB02和一款HBV表面抗原和e抗原抑制剂。这两款产品均处于临床前阶段。陈焕明还告诉记者，挚盟的核心产品管线与现有药物拥有不同的病毒靶点。
挚盟未来的新药开发策略是——围绕CB01开发直接抗病毒和免疫调节的组合疗法。陈焕明希望在临床上能看到两方面的作用：一方面完全阻断病毒的复制和表达，另一方面通过激活免疫功能去彻底清除掉病毒。
找到可信任的合作伙伴
陈焕明的新药开发经验丰富，是新药设计和药物化学方面的资深专家，同时在药物动力学、药理学、毒理学、制剂学等方面也具有相当丰富的实战经验。他深度参与和负责过的项目涉及抗病毒、抗肿瘤及神经退行性疾病等疾病领域，众多项目已经进入临床研究阶段，而且有多个项目成功转让。
尽管身经百战，但陈焕明还是坦言个人力量太渺小。“新药开发不是一两个人可以取得成功的事业，既需要内部团队的紧密协作，也需要外部合作伙伴的有力支持，这是新药研发的必要条件”，这一点陈焕明坚信不疑，而且也体现在公司的名字上。挚盟的字面寓意 “真诚合作、执手结盟”。无论是创业伙伴，还是外部合作机构，亦或是投资人，陈焕明都希望能够在真诚信任的基础上走下去。
在公司运营之初，挚盟的首要任务是组建一个经验互补、精诚合作的团队。陈焕明精通药物化学，为此他邀请了长期从事病毒药物研发的张志军博士来担任公司首席科学官。
张志军拥有美国伯明翰大学生物学博士学位，具有超过20年的新药研发经验，曾在跨国企业和美国大学负责过HIV、HBV、HCV和细菌感染药物的研发，并担任赛诺菲亚太地区病毒药物研发负责人多年，在抗病毒药物研发方面积累了丰富经验。张志军和陈焕明在海外曾有过多年的合作经历，二人在专业方面的互补性和默契度将有利于挚盟的项目高效推进。
陈焕明拥有科学家特有的“挑剔”眼光，这一点不仅体现在产品立项上，也体现在投资伙伴的甄选上，从众多投资机构中选择接受联想之星的天使投资也是陈焕明基于“真诚合作”的理念从长远考虑所做的决定。一方面是感动于联想之星对于科学家专业方面的尊重，另一方面则是看重联想之星所依托的联想控股的资源，可以让公司在新药项目不同的推进阶段都不用太过于担心资金的压力。
联合治疗是治愈乙肝的希望所在，陈焕明也期望等项目进入临床阶段后可以与更多的外部伙伴进行合作。虽然目前乙肝治疗还多是核苷类似物或与干扰素单用，但他预计不同作用机制药物的联合使用将成为一种治疗趋势。挚盟始终以开放合作的心态与外部建立合作。
部分访谈纪要
医药魔方：为什么给公司起名叫做“挚盟”？能否聊聊联想之星选择投资挚盟背后的故事?
陈焕明：创新药研发不是一两个人可以完成的，内部必须有一个真诚合作的团队、外部必须有真诚合作的伙伴，这是创新药研发的必要条件，挚盟的文化内核是真诚合作、共同为创新药研发努力。
创业者与投资者的结合，就像从“谈恋爱”到“结婚”的过程，需要双方情投意合才可能走到一块。联想之星决定投资我们，我推测主要原因有方面：一方面是投缘，也就是你们说的聊得来；另一方面可能是我们有共同的目标，希望能够在治愈乙肝方面做些事情。
挚盟在众多投资者中最终选择接受联想之星的天使投资，主要也是基于它背后的资源整合能力考虑的。我们做创新药是非常“烧钱”的，而联想之星拥有创新药开发全产业链的投资资源，能够保障我们项目在各个阶段的资金需求。这样我们可以将精力集中在产品开发上。
另外，联想之星有个在业内非常知名的创业CEO特训班，从2008年到现在听说已经培训了近千名优秀的创业CEO。像信达的俞总、开拓的童总都曾是这个班的学员，挚盟的成立背景跟他们很相似，都是由科学家组成的创始团队。联想之星投了我们，也承诺CEO特训班将优先录取被投企业创业者，届时我们创始团队可以参加创业CEO特训班，这可能会有利于提升公司的经营管理水平。
联想之星 · 十年十人
医药魔方：您之前在跨国药企、CRO公司以及国内药企都有做过。能否简单介绍一下不同职业经历带来的感受?
陈焕明：不同的公司对创新药研发有着不同的策略和方法，这些经历为我以后的创新药研发工作提供了宝贵的经验。
跨国药企的经历是我做创新药的起点，是我积累创新药研发经验、学习创新药研发技术、丰富创新药研发知识不可或缺的重要阶段。
CRO公司的创新药研发经验使我对创新药的研发和管理经验得到了很大的拓展，涉及众多疾病领域和各种各样的靶点、以及从me-too到first-in-class、从早期到IND申报不同研发阶段、不同研发目标的项目。
相比国际大公司，国内药企的新药研发带给我在不同环境、不同目标、不同管理等方面从事创新药研发的经验，这些不同的研发和管理经验是十分重要的。
医药魔方：为什么将开发方向确定在乙肝，而不是热门的肿瘤领域？
陈焕明：最首要的还是基于我们过往知识和经验积累、延续。另外一方面，乙肝被列为国家重大传染病，目前有大约9000万人属于乙肝病毒携带者，3000万乙肝患者需要治疗，但是仅有1000万人正在进行治疗。目前的乙肝药物可有效抑制病毒复制，但不能根除病毒，且需长期服用。如果不及时治疗，肝炎有很大的可能性发展成肝硬化至肝癌。这么多年来，乙肝一直没有能够治愈的药物，或者说根本没有更好的药物出现。在乙肝领域，疫苗接种对未感染人群起到了很好的防护作用，但是对于感染患者，仍存在巨大的为满足用药需求。
医药魔方：您觉得乙肝最终能被治愈吗？
陈焕明：丙肝的治愈已经成为现实，艾滋病的治愈也见到了孤例报道，5年前大家也没想到肿瘤免疫治疗能够有今天突破性的发展……所以，科学进步和发展所带来的新药研发突破会给大家不断带来惊喜。乙肝治愈的难度在于病毒本身的特性，我们的目标是开发一种可以阻断病毒复制和表达的疗法，再通过激活免疫功能去彻底清除掉病毒。治愈乙肝的目标，我们不能说马上就能实现，但我们肯定是在朝这个方向努力。