Ann Neurol-中枢神经系统表面铁沉积
中枢神经系统表面铁沉积（Superficial Siderosis of the Central Nervous System）是由于长期少量蛛网膜下腔出血导致软脑膜下含铁血黄素沉积。来自梅奥诊所的Neeraj Kumar对中枢神经系统表面铁沉积进行临床综述， 在2021.4的Annual Neurology线上发表。
【Ref：Ann Neurol. 2021 Apr 15. doi: 10.1002/ana.26083. 】
中枢神经系统表面铁沉积是由于长期少量蛛网膜下腔出血所致，脑脊液中的红细胞分解为球蛋白和具有神经毒性的亚铁血红素，在亚铁血红素的刺激下，神经胶质细胞释放血红素氧合酶和去铁铁蛋白。血红素氧合酶将血红素分解为游离铁和胆绿素，载铁蛋白结合游离铁形成铁蛋白，继而形成含铁血黄素。此过程可能具有神经保护作用，可以防止游离铁介导的神经元损伤。蛛网膜下腔中血液的持续存在最终超过铁蛋白的产生能力，游离铁导致自由基介导的神经元损伤。含铁血黄素沉积在与CSF相邻的大脑或脊髓区域。这种成片的含铁血红素铁沉积可以表现为MRI上脊髓和脑沟回表面线状的T2低信号灶，即表面铁沉积（Superficial Siderosis, SS），铁敏感序列对SS最为敏感（图1，图2）。
图1：SS的典型影像 沿小脑叶的含铁血黄素沉积（A1和A2） ），延髓（B1和B2），脑桥（C1和C2），中脑（D1和D2）以及沿外侧裂和纵裂（E1和E2），磁敏感序列更明显（A2-E2）
图2：SS的脊髓MRI （A）矢状T2加权颈椎MRI显示含铁血黄素沿脊髓表面沉积及腹侧脊髓腔积液（虚线箭头），提示相关的硬脑膜撕裂。（B）矢状T2磁敏感加权颈髓MRI显示在下颈髓表面有铁血黄素沉积。（C）轴向T2加权腰椎MRI显示脑脊液血液成分导致的蛛网膜炎导致神经根周围化和团块化。（D）来自2名不同SS患者的轴向T2加权脊髓MRI，显示腹侧椎管内积液及脊髓表面含铁血黄素的沉积（D1和D2中的虚线箭头）。
SS常常累及后颅窝，尤其是小脑，这可能是由于小脑富含Bergmann胶质细胞可促进铁蛋白合成，此外，脑脊液流动研究提示后颅窝最早受到脑脊液冲击，持续接触新鲜血性脑脊液。小脑受累在临床上表现为共济失调。另外一个重要的临床特征是听力障碍，这可能是第八对颅神经受累所致。
在少见情况下，SS也可由血管畸形、中枢神经系统肿瘤、脑脊髓手术及颅脑创伤导致，这些原因导致的SS多不伴共济失调和听力受损，且含铁血黄素沉积主要在出血部位附近，而非后颅窝，这一组病人被称为2型SS（或继发性SS），本文主要针对1型SS（经典的幕下表面铁沉积）的病因、临床、神经影像及临床治疗进行综述。
皮层表面铁沉积是一种局部性的SS，以幕上皮质沟含铁血黄素不对称和局灶性沉积为特征，老年人常见，常常提示潜在的脑淀粉样血管病。脑淀粉样血管病可表现为局灶性神经功能障碍或进行性认知功能损害。皮层表面铁沉积是脑出血或脑微出血的危险因素。本文的讨论并不涉及皮层表面铁沉积。
SS的病因
硬膜破损、创伤和脑脊髓手术
脊髓（偶见颅内）硬膜异常是SS的常见病因。在梅奥诊所的一个30个病例的SS队列中，18个患者存在MRI硬膜异常，近期一项包含65例SS的英国队列中40例患者发现硬膜异常。这些异常包括椎间盘突出导致硬膜撕裂、结缔组织病导致硬膜疾病、创伤性神经根撕裂及术后假性脑膜膨出。硬膜撕裂常常导致脊髓腹侧液体积聚（图2，图3） 。脊髓腹侧液体积聚也可见于低颅压患者。脊髓内液体积聚多见于脊髓腹侧，提示椎间盘突出或骨刺可能是导致硬膜撕裂的原因（图4），但这些椎间盘突出和骨刺在手术探查中不一定能发现，若影像学发现“nuclear trail sign”（髓核轨迹征，提示椎间盘突出的轨迹，可作为椎间盘突出导致硬膜撕裂的间接征象）。在C5-T7层面硬膜和椎体和椎间盘背侧最靠近，这也是临床上高流量脑脊液漏最常见部位。外伤也可导致硬膜撕裂。臂丛神经损伤可导致神经根撕脱（图4），手术可造成假性脑膜膨出（图4-6）。一些SS在没有明显硬膜破损时可合并硬膜扩张，见于马凡综合征、神经纤维瘤病和强直性脊柱炎。一些早期报道为特发性SS的患者可能存在硬膜缺陷，因为当时全神经轴成像不是SS的常规评估内容。
图3：硬脑膜撕裂导致脑脊液漏出和脊髓腹侧积液。病例摘要：一名60岁男性，共济失调失衡伴听力下降6年。四十年前有与头部受伤时间相关相关的体位性头痛。头颅MRI显示SS。脊柱MRI显示从C2到T10脊髓腹侧椎管内积液。CT脊髓造影显示T9至T10处有造影剂渗漏。在成功修复硬脑膜撕裂 5个月后进行脊柱MRI检查显示脊髓腹侧积液好转。患者临床情况好转。脑脊液开放压较术前升高，脑脊液黄变和红细胞数量较术前好转。（A）小脑和脑干周围铁血黄素沉积（虚线箭头）。（B）在T9到T10的轴向CT显示“nuclear trail sign”，提示先前的椎间盘突出。（C）CT脊髓造影显示在T9至T10时硬膜下腔的腹侧鞘内造影剂和造影剂外渗（虚线箭头）。（D）矢状（D1A和D2A）和轴向（D1B和D2B）颈椎（D1A和D1B）和胸椎（D2A和D2B）脊柱MRI，显示从C2延伸到T10的脊髓腹侧积液。（E）矢状（E1A和E2A）和轴向（E1B和E2B），颈椎（E1A和E1B）和胸（E2A和E2B）脊柱MRI显示在手术修复硬脑膜撕裂后5个月时脊髓腹侧积液好转。
图4：SS的病因 （A1，A2）脊髓CT提示C6-C7骨赘，在硬膜漏口处硬膜外及硬膜内均有造影剂；（B1）动态CT脊髓成像提示T8-T9 “nuclear trail sign”，在该平面的头端（B2）可见造影剂外渗；（C）矢状位颈髓MRI提示上颈髓术后液体积聚及可疑穿通点，同时可见脊髓表面铁沉积；（D）一个有创伤性臂丛撕脱病史的患者的矢状位和周围颈髓MRI，提示C8和T1假性脑膜膨出；（E）冠状位头颅MRI见弥漫、融合、非结节状、对称性硬脑膜强化，提示脑脊液漏可能是SS的病因；（F1，F2）2个不同SS患者脊髓（F1）和头颅硬膜缺损（F2），（F1）中黑色点状箭头见突出的骨刺，（F2）是一个创伤性后颅窝假性脑膜膨出的患者。
图5：术后假性脑膜膨出和SS 1例58岁男性，听力下降4年。6年前曾做过颈椎手术，一年前所做的头颅MRI提示SS。颈椎MRI显示从C4到C6椎板切除术缺损处背部有液体聚集压迫脊髓后部。CT脊髓造影显示从C4到C6椎板切除术缺损处早期快速的造影剂聚集，与术后慢性假性脑膜膨出引起的脑脊液渗漏位置一致，可能是由于大的硬膜漏口引起。造影剂渗出的确切起始点并不明确。脑脊液研究显示红细胞增多和黄染。三个月后，在手术探查中，C7泄漏附近的一个大硬膜破裂口被修复。3个月后的颈椎MRI显示假性脑膜膨出缩小，脑脊液红细胞及黄染情况消失。(A)轴向T2磁敏感加权MRI图像显示小脑含铁血黄素沉积证据。(B)轴向(B1)和矢状(B2) T2加权颈椎MRI显示术后C4至C6背侧的假性脑膜膨出。(C)轴向CT脊髓造影显示早期C4至C6椎板切除术缺损处积液的早期强化(可见手术融合时放置硬件造成的伪影)。(D)术后3个月矢状T2加权MRI显示假性脑膜膨出缩小。
图6： 术后假性脑膜膨出与SS -1例65岁女性，40年前因后颅窝蛛网膜囊肿进行手术治疗，共济失调6年伴构音障碍4年。MRI显示后颅窝假性脑膜膨出，与前一年相比体积增大。脑脊液明显出血。CT脊髓造影显示C1至C2处的假性脑膜膨出与蛛网膜下腔相通。手术中，蛛网膜下腔与假性脑膜膨出之间有15mm破口，该破口被修复，并用阔筋膜移植物消除假性脑膜膨出。(A)轴向T2加权MRI显示后颅窝手术部位假性脑膜膨出。(B)轴向T2敏感性加权脑MRI显示T2低信号，这是由于沿小脑叶的含铁血黄素沉积所致。(C)在注射造影剂后即刻采集的图像中，颈椎CT脊髓造影重建显示在颅骨切除术部位枕下积液密度轻度增加(C1)，在延迟1小时的图像中，密度持续增加，并随后与增强脑脊液相同(C2)。箭头指向交流的地点。
在SS和椎管内积液的患者中，病理资料有限，椎管内积液多位于硬膜外，少数则为硬膜内积液。围术期内镜检查也发现类似现象，带小梁的脆弱的桥静脉在硬脑膜层之间穿行，伴有出血，这些血管可能是SS慢性出血的来源。硬膜撕裂导致自发性低颅压的患者常常伴有蛛网膜下腔出血，这提示硬膜撕裂导致的SS和脑脊液漏之间的关联。一些低颅压患者伴有硬膜外静脉丛充血，这可能与脑脊液黄变或出血相关。一些研究者认为在低颅压及脑下垂患者中，小脑上桥静脉被牵拉反复出血可以导致SS发生。
肿瘤、血管畸形和放疗
一些文献报道了肿瘤和血管畸形与SS相关，若神经轴成像发现脑或脊髓肿瘤，可能与SS相关，但一些肿瘤如脑膜瘤或垂体腺瘤，则可能并不相关。SS可能是由于肿瘤出血、残余肿瘤出血或术后残腔出血导致，外伤或血管畸形导致蛛网膜下腔出血可能可以导致SS，但在SS影像评估中发现血管畸形多是一种偶然现象。单次蛛网膜下腔出血可以导致铁沉积，但很少表现出SS的典型临床和影像学改变。一些肿瘤切除术后放疗的患者可以发生SS，一些患者放疗后出现脑和脊髓毛细血管扩张和海绵状血管瘤，这可能导致长期蛛网膜下腔出血。
临床特征
随着MRI的使用日益广泛，尤其是铁敏感的序列如SWI和GRE成像的使用，临床上SS的发现日益增多，有时，一些无症状患者也会诊断为SS。长期、慢性、少量的蛛网膜下腔出血导致SS的典型临床症状，患者多为40-60岁，临床表现为缓慢进展的小脑共济失调伴听力下降，由于小脑蚓部受累更严重，步态共济失调较肢体共济失调更常见，一些患者会因此被误诊为退行性小脑共济失调。进展性感音神经性耳聋包含耳蜗后及耳蜗成分，常伴耳鸣，高频听力受损，通常为双侧对称性。低颅压头痛提示硬膜裂口可能为SS的病因。患者可出现以执行功能异常为表现的认知功能障碍，可能反映额叶内侧及下方皮层的铁沉积。
硬膜缺损可以导致低颅压症状，脊髓疝可表现为Brown-Sequard综合征或以运动受累为主的多发性神经根病。这些症状的重叠在临床上被越来越多地发现，并被描述为“硬膜病”。患者可有低颅压病史，但通常没有持续的低颅压临床表现，这可能是由于机体代偿所致。脊髓受累可导致锥体束征、感觉症状和膀胱功能障碍。尽管SS不累及神经根，有少数病例报道临床或电生理证据显示下运动神经元受累，这可能是由脑脊液中血液制品引起的蛛网膜炎或运动多神经根病所间接引起，腹侧椎管内积液可引起的腹神经根牵拉。在某些病例中，下运动神经元体征如多节段脊肌萎缩和束颤伴有反射保留或活跃。在这种情况下，若感觉症状相对缺乏，可被误诊为运动神经元病。
检查
MRI和CT
首先应该进行整个神经轴的MRI，头颅MRI最好为增强扫描，硬膜强化提示潜在脑脊液漏，有助于发现潜在病因如肿瘤和血管畸形。T2低信号首先累及小脑和脑干表面，但也可能累及皮质沟回和大脑侧裂或半球间裂(见图1)。影像上的误诊并不少见，因为T2低信号常为对称性和融合的，沿着大脑和脊髓的轮廓，尤其在缺乏铁敏感序列情况下。患者常出现小脑萎缩，上蚓部和小脑前半球可能优先受累。脊髓周围也可见T2低信号，可能伴有脊髓萎缩。蛛网膜炎引起的神经根聚集或周围化是另一个影像学特征(见图2)。
硬膜撕裂是SS最常见的病因，SS患者椎管内液体积聚提示脑脊液漏可能，瘘口常位于脊髓腹侧提示椎间盘钙化疝出可能是导致硬膜撕裂的原因。常规MRI显示椎管内积液，但通常不能确定相关硬脑膜缺损的确切位置。CISS-MRI可以强调硬膜和脑脊液的对比度，相对于常规T2序列对于识别硬膜缺损更优。MRI上发现的偏心液体积聚部位常常并非裂口所在部位，CT脊髓造影，数字减影脊髓造影（DSM），磁共振脊髓造影常用于寻找瘘口。鞘内造影剂或使用正压有助识别瘘口位置。近期一篇研究中作者使用SSEP序列以提高分辨率，使用iMSDE-SSEP序列以观察硬膜破口处的运动，可以无创定位瘘口。影像方法应该根据不同机构的经验选择。
CT脊髓造影显示渗漏，或发现椎管内液体积聚，提示瘘口存在 (图8)。通过确认椎管内积液与蛛网膜下腔自由连通，推断硬膜缺损存在。动态CT脊髓造影可现实纵向广泛的脊髓内液体聚集，是首选的影像学手段。一项研究进行技术改进，在注射造影剂时使用多层CT扫描仪进行动态扫描，在该研究中，患者俯卧，髋部抬高至颈椎上方，在扫描过程中由于重力作用，造影剂向头部流动并在腹侧积聚。在标准脊髓造影中，弥漫性硬膜外造影剂渗漏模糊了瘘口的准确起始位置，而这对于指导手术修复硬膜瘘口的最佳方法选择至关重要。
血管造影
SS通常不是由于大血管病变引起，CTA，MRA及及常规DSA通常无阳性发现。如果监测发现大血管异常，如小动脉瘤或静脉血管瘤，这很可能是偶然现象。虽然有海绵状血管瘤合并SS的报道，但这些血管造影上常为隐匿，通常不伴有SS的典型临床表现。因此，这些不应作为SS的常规检查，尽管它们在某些选择性患者中仍有作用。
脑脊液
SS患者出现红细胞增多提示持续出血。红细胞破坏引起的脑脊液胆红素升高或脑脊液蛋白升高可能是脑脊液黄变的原因。间歇性出血也可在某些病例中看到。SS脑脊液表现还包括红细胞、噬铁细胞、铁、铁蛋白、胆红素和氧血红蛋白水平升高。蛛网膜下腔出血后可能产生鞘内铁蛋白，脑脊液的铁蛋白水平可能在脑脊液胆红素水平下降后长期保持升高。可能的情况下，应在CT骨髓造影时获取脑脊液，但对于怀疑有快速脑脊液漏和椎管内积液的患者，通常需要动态CT骨髓造影，患者为头朝下俯卧位，脑脊液无活动回流，采样可能会有困难。在动态CT骨髓造影中获取脑脊液的另一个困难在于，与硬脑膜缺损相关的脑脊液漏会导致低颅压，当脑脊液采样时，低颅压会加重，并降低造影剂从瘘口渗出的机会。在硬脑膜缺损修复前存在脑脊液红细胞增加的病例中，手术修复瘘口几个月后随访脑脊液红细胞消失可能作为瘘口成功封闭的证据。
图7：SS的推荐诊治流程
治疗
手术
如果发现硬膜撕裂，可以通过手术修补。SS自然史通常进展缓慢，远期可能导致不可逆的神经损伤，因此，对于没有明显症状及活动性脑脊液漏的SS患者也应考虑治疗，在做出个体化决策，尤其针对老年人，需考虑疾病的缓慢进展性特点、潜在病因、活动性出血和其他合并症情况。用缝合线、补片、胶原海绵、纤维蛋白胶或肌肉/脂肪移植来修补硬脑膜缺损。根据作者经验，在硬脊膜缺陷并伴有椎管内积液、假性脑膜膨出或脊膜根部撕脱的SS患者，使用血液作为硬膜外补丁通常无效，这可能是由于操作的持久性、脑脊液漏速度快、漏口大或存在相关骨赘。硬膜缺口附近的脑膜可能纤维化、增厚和变色。对于小的漏口，使用脊髓内窥镜结合CT脊髓造影或术中探查、术中超声检查是一些新型的手段，有助于帮助发现和修复小的硬脑膜缺陷。若患者术前存在低颅压症状，修补术后往往能好转，SS的临床进展可能会停止，但鉴于该疾病的缓慢进展性质，仍需要长期随访观察。对责任肿瘤或有症状的血管畸形的治疗也是合理的。
铁螯合治疗
去铁酮是一种铁螯合剂，可以穿过血脑屏障，在SS中偶尔使用，剂量为30mg /kg/天，通常分为2-3次使用。有关去铁酮对SS的治疗效果多来自病例报道及小规模的观察性研究，一些研究显示，在使用去铁酮治疗的病例中，约一半患者MRI提示含铁血黄素沉积减少，但临床改善则存在差异。在这些报告中，去铁酮耐受性相当好，最常见的副作用是疲劳。影像学改善的临床意义尚不清楚，因为含铁血黄素的形成具有保护作用，而SS的毒性可能是由于游离铁引起的神经元损伤，而不是含铁血黄素中的铁。其他报告指出，去铁治疗临床的改善有限，没有MRI证据显示含铁血黄素沉积减少。这些报告大多有随访时间较短，这对SS这种病程通常为多年的疾病而言是一种缺陷。去铁酮最严重的并发症是粒细胞增多。近期一项包含10例SS患者的病例队列报道发现药物耐受性较差，40%的患者退出治疗，30%的病例是由于中性粒细胞减少脓毒症（平均在治疗后2年发生），6例患者报告神经功能没有改变，4例报告持续恶化。在有MRI随访资料的8例患者中，没有发现任何改善。
耳蜗植入
尽管SS的听力损害主要是耳蜗后，但耳蜗植入在一些患者中有着一定程度益处。病情较轻且病情稳定者效果较好。人工耳蜗植入前持续出血和听力迅速恶化者人工耳蜗植入的益处可能有限。
自然病史，随访，进展和未来的方向
SS是一种极具特征性的进展非常缓慢的疾病。如果明确出血源并通过手术治疗，一些患者确实出现临床改善。手术干预的首要目标应该是通过清除慢性出血来源以防止疾病进展。在某些情况下，特别是对于病程较长的SS，清除出血源的获益并不明确。一些作者担心尽管进行了手术矫正，该疾病仍可能继续进展。长期存在SS的患者已经存在不可逆的神经组织损伤，这可能会限制任何干预的潜在获益。含铁血黄素诱导的SS神经组织损伤可能是不可逆的，并可能持续进展。有研究表明，至少在一些患者中，尽管接受了治疗，临床仍在继续恶化，这可能与长期存在的SS引发了不可逆的神经退行性级联反应，即在超过“可逆点”后，神经修复机制失效。这也提示了对于存在明确活动性出血病因的SS患者早期干预的重要性。临床功能功能改善是最有意义的。当持续出血超过小胶质细胞铁蛋白和含铁血黄素的生物合成能力时，游离铁导致神经元损伤，因此含铁血黄素对神经元损伤具有保护作用。磁共振成像显示含铁血黄素随着时间的推移而减少，因此MRI上含铁血黄素沉积可能不是一个有意义的连续随访参数。图像采集参数会影响含铁血黄素的成像表现，在进行对比时应注意这一点。脑脊液黄染或红细胞增多的好转，或硬脑膜撕裂患者椎管内积液的消失是判断手术修复成功的可靠替代指标。神经病学、神经放射学、神经外科、神经病学和神经康复的多学科治疗对SS患者有益。
未来的研究可着重于阐明硬脑膜撕裂患者慢性红细胞泄漏的确切机制，生物标志物如脑脊液铁蛋白的作用，以及微创方法修复硬脑膜撕裂的治疗作用。