HR阳性乳腺癌需要重新定义！科学家发现，HR弱阳性/HER2阴性乳腺癌临床结局与三阴性乳腺癌类似
激素受体（HR）阳性乳腺癌可能也需要重新定义了。
近日，德国慕尼黑癌症登记中心Simone Schrodi团队在著名期刊《肿瘤学年鉴》上发表了一项重要研究成果。
他们对随访了15年的乳腺癌大型队列的数据进行分析，比较HR弱阳性（1-9%）、HR阴性（＜1%）以及HR强阳性（≥10%）患者在临床病理特征以及生存预后上的差别。
他们发现：无论HER2阴性还是阳性，HR弱阳性和HR阴性患者的肿瘤特征十分相似，二者与HR强阳性差异明显。
此外，在HER2阴性队列中，HR弱阳性和HR阴性患者在OS上没有显著差异，但是HR弱阳性和HR强阳性患者在OS上存在显著差异。相比之下，在HER2阳性队列中，三个HR亚组在OS上没有观察到显著差异[2]。
论文首页截图
跟HER2一样，雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）这两种激素受体（HR）也是乳腺癌中重要预后因素以及治疗靶点。通常认为，HR阳性乳腺癌由于可以使用内分泌治疗，预后好于HR阴性乳腺癌。
根据2010年ASCO/CAP指南的推荐，免疫组化检测HR≥1%则认为HR阳性，HR阳性乳腺癌也推荐相比化疗副作用更小的且可以长期维持的内分泌治疗。
但是在临床实践中发现，对于HR＜10%的乳腺癌，单纯的内分泌治疗可能是不够的，化疗对于这类患者可能也是十分有必要的。
而且一些小样本的回顾性研究结果也表明：相比HR高表达的乳腺癌，HR低表达和HR阴性的预后更加相似。在HER2阴性乳腺癌中，HR低表达乳腺癌的生物学特性和分子特征也和三阴性乳腺癌更加相似。
随后，2020年ASCO/CAP指南做出了更新，引入了新的分类：ER弱阳性乳腺癌，即ER表达水平为1%-10%，不论PR表达水平[2]。
为了进一步明确HR水平与肿瘤特征，以及对治疗和生存预后的影响，Schrodi团队使用了德国慕尼黑癌症登记处（MCR）的癌症患者数据。
在排除了原位癌、男性乳腺癌、初诊即发生转移、以及缺少HR和HER2状态的患者后，一共有38560名在2004年至2018年间被诊断为早期浸润性乳腺癌的女性患者被纳入该研究。研究终点包括局部复发时间（TTLR）、淋巴结复发时间（TTLNR）、转移时间（TTM）、总生存期（OS）等。
从患者的HR水平来看，HR弱阳性有861名患者（2%），HR阴性有4862名（13%），HR强阳性有32837名（85%）。
从肿瘤特征来看，HR弱阳性和HR阴性亚组之间在确诊年龄、肿瘤大小、淋巴结转移、组织学分级等方面没有明显差异；而HR弱阳性和HR强阳性之间在确诊年龄、肿瘤大小、组织学分级等方面有显著差异，HR强阳性患者年龄较大，肿瘤较小，组织学分级I级的更多，HER2阳性的更少。
从治疗方式来看，三个HR亚组也有很大差别。HR强阳性患者接受内分泌治疗的比例高达87%，HR弱阳性为45%，而HR阴性仅有5%。三个亚组接受化疗的比例分别为34%、77%和79%。将HER2阴性单独拿出进行比较分析，结果相似。
根据HR表达水平分成三个亚组的患者基线特征
除了肿瘤特征，Schrodi团队进一步分析了HR三个亚组在生存预后上的差异。
由于HER2阳性和HER2阴性乳腺癌在治疗方案上（主要是有无抗HER2治疗）存在很大差异，因此研究人员对HER2阳性和HER2阴性分层后，再根据HR分组进行生存分析。
在长达71个月（0-185月）的中位随访时间里，HER2阴性队列中，HR弱阳性和HR阴性局部复发时间（TTLR）的累积发生率变化几乎相同，但HR强阳性组TTLR累积发生率显著降低（10年累计发生率：HR阴性为14.0%，HR弱阳性为13.2%，HR强阳性为6.9%）。
在HER2阳性队列中，HR弱阳性和HR强阳性的区别明显变小，差异也无统计学意义，三者10年TTLR累计发生率为10.8%、10.5%，和9.5%。
HR三个亚组分别在HER2阴性和HER2阳性上TTLR累计发生率曲线
类似地，在淋巴结复发时间（TTLNR）和转移时间（TTM）上也可以观察到相同的差异：HER2阴性队列中，HR弱阳性和HR阴性具有相似的累计发生率变化，而HR强阳性显著低于二者；在HER2阳性队列中，只能显示出细微的差异。
在OS上，HR三个亚组的总生存上差异也与前面几个替代生存指标相似。
在HER2阴性亚组中，10年OS率为：HR阴性为66%，HR弱阳性为65%，HR强阳性为75%；在HER2阳性亚组中，10年OS分别为72%、73%和74%。
这与另外一项研究的结果相似：HER2阴性且ER<10%的早期乳腺癌接受新辅助化疗的pCR率和生存结局方面的临床表现也与三阴性乳腺癌相似[3]。
与HER2阴性亚组明显不同，HER2阳性亚组中的HR弱阳性和HR强阳性在生存上并没有显著差异，其原因可能是抗HER2治疗严重削弱了HR表达水平带来的差异。
HR三个亚组分别在HER2阴性和HER2阳性上OS的KM生存曲线
研究团队进一步比较HR弱阳性和HR强阳性对内分泌治疗敏感性上的差异。在HER2阴性/HR弱阳性亚组和HER2阳性/HR弱阳性亚组中各有47%和42%的患者接受过内分泌治疗。
在HER2阴性/HR弱阳性队列中，内分泌治疗的有无在生存上没有产生统计学差异（aHR 0.78）。然而，在HER2阴性/HR强阳性队列中，内分泌治疗导致的生存差异显著。这种差异同样体现在HER2阳性队列中。
由此可以看出，无论HER2状态如何，HR弱阳性的患者似乎确实无法从内分泌治疗中获益。
HR弱阳性分别在HER2阴性和HER2阳性上OS的KM生存曲线
从这项研究结果可以看出，HR弱阳性和HR阴性乳腺癌无论在肿瘤特征还是生存预后，以及对治疗敏感性上都十分相似。因此HR阳性或许不能简单定义为HR＞1%，确实需要重新定义了。
参考文献
1. Schrodi S, Braun M, Andrulat A, et al. Outcome of breast cancer patients with low hormone receptor positivity: Analysis of a 15-year population-based cohort [published online ahead of print, 2021 Aug 19]. Ann Oncol. 2021;S0923-7534(21)04218-6. doi:10.1016/j.annonc.2021.08.1988
2. Allison KH, Hammond MEH, Dowsett M, et al. Estrogen and Progesterone Receptor Testing in Breast Cancer: ASCO/CAP Guideline Update. J Clin Oncol. 2020;38(12):1346-1366. doi:10.1200/JCO.19.02309
3. Fujii T, Kogawa T, Dong W, et al. Revisiting the definition of estrogen receptor positivity in HER2-negative primary breast cancer. Ann Oncol. 2017;28(10):2420-2428. doi:10.1093/annonc/mdx397
责任编辑丨BioTalker