科学发现二甲双胍、雷帕霉素等“延寿套餐”，或能实现人类长寿梦
作者：怀瑾（笔名）
复旦大学药理学硕士
写在前面：作为阅读材料，欢迎讨论，切勿草率实践！
导读：有些读者觉得保守地讲药物原理没意思，那这篇文章就比较“激进”了：俗话说是药三分毒，于治病的药如此，于长寿药可不一定，在“不治已病治未病”的抗衰老斗争中，多药联用，或许能达到加成的收益。
我们既可以把衰老看作最致命的疾病，也可将其看作大量疾病的“潜伏期”。不胜枚举的证据表明，衰老这项“病”可以被治疗、被干预，从而延迟大量年龄相关疾病，甚至死亡的发生。
作为处方药，雷帕霉素活跃在肿瘤治疗、器官移植；作为抗衰药，从低等生物、动物到人体研究，已确定雷帕霉素（rapamycin）是保障动物健康衰老（aging well）、促进动物长寿（to increase lifespan）的最佳候选药（之一）。
自2009年以来，十几项研究证实雷帕霉素可增加小鼠寿命（无论是健康老龄鼠、癌症鼠），这暗示雷帕霉素在哺乳动物中强大的、保守的抗衰老机制。
延寿方式有若干种，我们曾说：“热量限制是已知最有效的延长寿命措施”，雷帕霉素又算老几呢？它比起热量限制，倒还真有“长处”。
2019年发表在《Nature·代谢》子刊的一项研究发现，老来才“克制饭量”的小鼠，可能不会长寿。研究对象为24个月（相当于人类70岁）的小鼠，结果如下：
该研究说明，从老年/晚年开始热量限制很可能没效果。
同样是“延寿疗法”，服用雷帕霉素就不怕晚，“还活着，就有希望♂️”。
发表于Nature主刊的一篇论文证实，600天的老年鼠(相当于人类60多岁)服用雷帕霉素后，癌症发生推迟，中位寿命、最大寿命、健康寿命均有效延长。
无独有偶，2016年一项研究证实，在25个月大的小鼠（相当于人类70多岁）身上分别使用雷帕霉素或间歇性禁食（热量限制的替代手段），前者延长健康寿命（healthspan）的效果更强！
抗衰老、延寿药的主战场肯定是中老年人，因此在小鼠实验得到有力证据后，雷帕霉素的抗衰老研究进行到了临床阶段。
安全性方面，由于抗衰老的剂量比较小（小于器官移植、抗癌用量），在老年人中无显著不良反应。
功效方面，短期雷帕霉素用药提高了老人免疫力，减少了感染的风险，已知免疫系统老化是机体衰老的原因之一，因此提高免疫可看作整体水平的“抗衰老效应”。
既然这么强，雷帕霉素的名声为何不及二甲双胍？
在雷帕霉素用于器官移植患者的几十年中，口腔炎症、血小板减少、血清甘油三酯升高、胆固醇增高、伤口愈合变慢等副作用历历在目；
小鼠延寿实验中，雷帕霉素导致葡萄糖代谢改变、性腺萎缩，大家难免心怀芥蒂。
因此，目前在抗衰老研究领域，对雷帕霉素的关注，已从“反复求证其延寿效应”转为“如何推广给普通人”。
1、科学家们的“续命套餐”
David A. Sinclair在新书《Longevity：Why we age and why we don’t have to？》中分享，他和同行们都在亲身实践一些抗衰老分子：sirtuins激活剂（如NAD补充剂）+二甲双胍，David有的朋友会还在“抗衰套餐”中加入小剂量的雷帕霉素。
在David的启发下，我们探讨雷帕霉素的给药方式，以及和其他抗衰老药联用，是否能最大化雷帕霉素的“利”，减少其弊。不同药物的“相生相克”，既能协同放大共有的益处，又能通过拮抗弱化彼此的害处，可能是未来抗衰老疗法的趋势之一。
2、“改善”雷帕霉素副作用
我们将从雷帕霉素常见副作用，葡萄糖耐量降低、胰岛素敏感性降低、性腺萎缩、血脂升高等问题着手，讨论抗衰老分子二甲双胍、他汀类、阿司匹林、沙坦类，NAD+增强剂与雷帕霉素的联用。
① 二甲双胍作为抗衰老药，与雷帕霉素联用
我们先从二甲双胍说起。
虽然临床医生不一定会以“抗衰老药”的新面貌看待这个80多岁的便宜货，但目前老年医学领域基本认为二甲双胍属于抗衰老药物，有的文献推荐二甲双胍与雷帕霉素一并服用，以克服雷帕霉素引发的糖耐量下降、胰岛素敏感性降低等代谢“问题”。
② 其他药物与雷帕霉素、二甲双胍联用
除了二甲双胍这名得力大将，几名“副手”能为抗衰老大业锦上添花，他们分别是降血脂药、降压药、阿司匹林和NAD+前体。
除了联合用药，调整给药方式也是降低雷帕霉素“威胁”的一种办法。
脉冲给药，指单次较大剂量地用药，随后停药一段时间。
脉冲给药需要计算单次剂量和空窗时间，例如每天1毫克雷帕霉素(这是对老年人安全友好的剂量)，脉冲给药可改为：每周服用1次，每次7毫克。
那么脉冲给药是否能延长寿命？能。
elife杂志一篇论文写到，短期给予雷帕霉素即可延长小鼠最大寿命35%，中位寿命也增加，如下图。
剂量越大，雷帕霉素效果越好，但长此以往副作用也更大，在有效剂量和安全剂量之间取得平衡，是未来雷帕霉素抗衰老研究的重点。
关于脉冲时单次较大剂量的服用，安全性无需太过担忧，曾有一名少女吞服100多片雷帕霉素自杀，除了血液固醇暂时升高，并未发生严重不良反应；在脉冲给药的空窗期，雷帕霉素的益处依然“拖尾”存在，已在动物、干细胞层面确认，雷帕霉素药效主要和血药浓度峰值有关，和服用频率关系不大。
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写这篇文章，是因为突然想到“是药三分毒”，和“Better late than never（晚总比不做好）”两句话。
对于抗衰老，总要有人敢为人先。按照目前抗衰老研究所受的非议和推广实践的难度，若等到一切就绪，医生终于可以光明正大给我们处方：“来，这是你这个月的延寿药”，恐怕我已风烛残年。延长一具病躯的寿命意义大吗？ 大，但趁健康的时候开始延寿意义更大。
追求健康寿命(healthspan)也罢，追求最大寿命(lifespan)也罢，如果不是我们自己，要谁给答案；如果不是现在，要何时才行动？
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