七日谈02.肿瘤竟然影响外周髓系细胞！

我们知道根据血常规，血液科医生可以初步判断是否有血液病，如白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化等。但是，血常规检查对实体肿瘤是没有筛选和诊断价值的。因此，截止目前，“一滴血查肿瘤”是完全不靠谱的。当然，随着科学技术的发展和进步，一滴血查肿瘤也许是可能的。循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC），循环异常细胞（circulating abnormal cell）和游离肿瘤特异性DNA片段等就具备这种潜力。

肿瘤对外周的影响，最突出表现就是肿瘤患者外周血中未成熟中性粒细胞和单核细胞的增加，这些未成熟髓系细胞随后还进入肿瘤微环境，导致局部免疫抑制。这一现象已经在许多研究中被观察到。简而言之，造血干细胞和祖细胞被动员朝着单核细胞和粒细胞增殖、分化，使未成熟的多核髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）、单核细胞（M-MDSCs）、巨噬细胞在肿瘤外周扩张和瘤内聚集。小鼠乳腺肿瘤和横纹肌肉瘤模型表明，随着肿瘤负荷的增加，骨髓造血干细胞、多能祖细胞和粒细胞单核细胞前体的数量也逐渐增加。

更重要的是，一项泛癌研究发现，造血干细胞、多能祖细胞和粒细胞单核细胞前体在乳腺、宫颈、肝、食管、肺、卵巢和胃肠道肿瘤患者的血液中含量上升，提示造血功能紊乱在人类肿瘤中普遍存在。一项超过4万例患者的综合荟萃分析发现，血液中性粒细胞增多（根据中性粒细胞与淋巴细胞比值NLR衡量）与间皮瘤、胰腺癌、肾癌、结直肠癌、胃食管癌、非小细胞肺癌、胆管癌和肝细胞癌患者预后不良有关。促进该过程的因素有G-CSF，GM-CSF，IL-17，oxysterol，IL-8，CCL2，TNF，肿瘤源性外泌体和IL-1β。

除了幼稚单核细胞和中性粒细胞增多之外，肿瘤患者外周血中成熟树突状细胞减少↓，半成熟树突状细胞增多↑。这对抗肿瘤免疫反应的发生具有重要意义，因为树突状细胞在包括肿瘤在内的许多免疫反应中，是CD8 和CD4 T细胞启动、分化和增殖的关键调控者。卵巢、前列腺、乳腺、肺和肾癌、头颈部鳞癌和黑色素瘤患者的外周血树突状细胞亚群的数量与健康对照者相比均偏低。在胰腺癌或乳腺癌患者及上述肿瘤小鼠模型中，肿瘤来源的G-CSF导致树突祖细胞中干扰素调节因子8表达下调，降低成熟树突细胞的分化，导致外周传统I型树突状细胞数量减少。

在胰腺癌或乳腺癌患者及上述肿瘤的小鼠模型中，外周血树突状细胞通过适度增加共刺激和共抑制受体分化成为半成熟状态。与其他情形的半成熟树突状细胞相似，外周血来源的半成熟树突状细胞只具有部分向T细胞呈递刺激的能力。