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ASCO 前沿 | 肝癌的重磅研究盘点

肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)，简称肝癌，是全球癌症相关死亡的首要原因。中国原发性肝癌患者占世界原发性肝癌(HCC)患者的50%以上。

本文汇总了ASCO2020年会上关于肝癌检测、手术、靶向药及免疫检查点抑制剂治疗的一些重磅研究。

癌症早期诊断是改善癌症患者存活预后的一大法宝，早期癌症患者的治愈率远高于晚期患者。虽然推荐肝癌高危患者每两年进行一次肝脏超声检查加或不加甲胎蛋白(AFP)检测，但早期肝癌的检出率仍差强人意。

印第安纳大学医学院的Chalasani等人开展了一项国际性的多中心病例对照研究，收集肝癌患者及对照(所有患者都罹患肝硬化或慢性HBV感染)的血样，评估一组包括甲基化DNA标记物(MDMs)和蛋白的生物标志物，用以检测肝癌的敏感性。根据年龄和性别评估5种MDMs、AFP和AFP-L3的水平。

该研究共招募了136例肝癌病例(81例早期：BCLC分期O/A)和401例对照。将特异性值设定为89%，研究人员采用性别、年龄、AFP和3个对早期肝癌敏感性较高(>70%)的MDMs(HOXA1、TSPYL5和B3GALT6)建立模型。该模型的AUC为0.91(95% CI 0.89-0.94)，而GALAD或AFP的AUC仅0.88(95% CI 0.85-0.91)和0.84(95% CI 0.81 –0.87)。而且该模型的结果不受有无HBV感染的影响。

Chalasani等人开发的这个基于血液标志物的算法，检测早期肝癌的敏感性高于其他现有的血液标志物，或可显著影响肝癌的临床诊疗及患者预后。

循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)是一种新兴的无创的检测癌症治疗反应和病程进展的生物标志物。国立台湾大学癌症中心的研究人员在47位未进行过系统治疗的不可手术切除的肝癌患者中，评估了ctDNA监测这类患者采用阿特珠单抗(atezo)+贝伐单抗(bev)治疗反应的效果，发现ctDNA可有助于检测肝癌患者的治疗反应和病程进展。

在该研究中，研究人员分别在第1个疗程的第1天(C1D1)和第4个疗程的第1天(C4D1)采集患者血液样本。C1D1时，2ml血浆样本中提取的ctDNA中位量为25.7ng。45位患者的样本ctDNA阳性。C1D1时检测到的ctDNA水平可能与肿瘤负荷有关。治疗后ctDNA的动态变化与患者C4D1时的缓解相关。C4D1时，70%的获得完全缓解的患者的ctDNA转阴，而获得部分缓解、病情稳定及病情进展的患者ctDNA转阴率仅分别为27%、9%和0%。治疗后ctDNA转阴的患者的无进展存活期更长。

虽然广大研究人员致力于开发高灵敏的早期肝癌检测方法，但迄今为止，多数肝癌患者确诊时就已经是晚期。对于需进行肝切除的患者，术前需评估肝切除后剩余体积大小。当手术后剩余肝组织不能代偿，可发生术后肝衰竭。

门静脉栓塞术(portal vein embolization, PVE)主要栓塞拟切除肝叶的门静脉，使非肿瘤肝叶增生，可使原因为术后剩余肝组织体积不足而不能进行手术的患者获得手术切除肿瘤的机会。1986年，Kinoshita首次在肝癌切除术前进行了PVE。

2012年，德国雷根斯堡大学医学院Schnitzbauer教授等发明了一种新的手术方式：肝脏分割和门静脉结扎的分阶段肝切除术(ALPPS)，用于被认为无法手术切除的超大型肝肿瘤或分散的肿瘤结节。

2014年-2016年，东方肝胆外科医院招募了76位因剩余肝组织组织过少而不能直接进行肝肿瘤切除的患者，随机分至ALPPS组或PVE组(各38例)，来研究这两种治疗方式对患者长期预后的影响。

与PVE组相比，ALPPS组的患者几乎均能成功进行分期肝切除术(97.4% vs 65.8%)。ALPPS组的3年总体存活率(OS)明显优于PVE组(65.8% vs 42.1%)。虽然ALPPS组的术后主要并发症的发生率也高于PVE组(54.1% vs 20.0%)。

总体上，与PVE相比，采用ALPPS治疗的肝癌患者的长期总体存活预后更好，虽然术后并发症的发生率也更高。

化疗是晚期肿瘤的重要辅助治疗方式。索拉非尼仍是晚期肝癌的标准一线疗法。Donafenib是一种新型的多激酶抑制剂，在Ib期试验中展现出了抗肝癌活性。四川大学附属华西医院肿瘤科开展了随机化的II/III期临床试验来进一步评估Donafenib用于晚期不可切除的或转移性肝癌的疗效。

2016年3月-2018年4月，共招募了668位患者，按1:1随机分至Donafenib组(0.2g)或索拉非尼组(0.4g)。主要终点是总体存活期(OS)。

在659位意向治疗人群中(Donafenib组 328人、索拉非尼组 331人)，Donafenib组患者的OS明显长于索拉非尼组(12.1 vs 10.3个月，p=0.036)，不过两组间的无进展存活期、客观缓解率和病程控制率均无明显差别。Donafenib组和索拉非尼组3级及以上的不良反应发生率分别为57.4%和67.5%。Donafenib组的常见不良反应有手足皮肤反应(50.5%)、天冬氨酸转氨酶升高(40.5%)、血胆红素升高(39.0%)、血小板计数减少(37.8%)和腹泻(36.6%)。

该研究显示，与索拉菲尼相比，Donafenib可显著提高晚期肝癌患者的OS，而且安全性及耐受性好。Donafenib或可成为晚期肝癌的优选一线疗法。

此外，华西医院的另一项随机化的安慰剂为对照的、双盲III期临床试验，评估了血管内皮生长因子受体2靶向抑制剂apatinib(阿帕替尼)作为晚期肝癌二线疗法的治疗效果。

2014年4月-2017年3月，该研究共招募了393位患者，将其随机(2:1)分至阿帕替尼组(261人;750mg 口服 1/日)或安慰剂组(132人)。主要终点也是总体存活期(OS)。

结果如预期，阿帕替尼组患者的中位OS明显长于安慰剂组(8.7 vs 6.8个月，p=0.048)。此外，阿帕替尼组患者的中位无进展存活期(PFS)也较安慰剂组延长(4.5 vs 1.9个月，p<0.0001)，客观缓解率也高于安慰剂组(10.7% vs 1.5%)。阿帕替尼和安慰剂组治疗相关不良反应的发生率分别是97.3%和70.8%。阿帕替尼组最常见的3/4级不良反应是高血压(27.6%)、手足综合征(17.9%)、血小板计数减少(13.2%)和中性粒细胞计数减少(10.5%)。

总而言之，阿帕替尼作为既往治疗过的晚期肝癌患者的二线疗法，显著延长了他们的OS和PFS，而且耐受性良好。

免疫检查点抑制剂是近几年来癌症治疗领域最成功的方法之一。肿瘤免疫治疗在《科学》杂志2013年十大科学突破中位居首位。

加州大学旧金山分校的Kelley等人的初步研究显示，双重免疫检查点抑制剂(ICI)T(抗CTLA-4)和D(抗PD-L1)联合用于晚期肝癌获得较好的客观缓解率(ORR)，而且耐受性良好。因此进一步开展随机化的扩展队列(包含4个治疗组)来评估T和D作为单药疗法和T+D的两种联合疗法用于晚期肝癌的疗效。

截止2019年2月9日，共招募了332位患者，随机分至T300+D组(T 300mg+D 1500mg)、T75+D组(T 75mg+D 1500mg)、D单药组(1500mg)或T单药组(750mg)。T300+D组、T75+D组、D单药组和T单药组的中位随访时间分别是11.7个月、14.6个月、8.9个月和15.8个月。T300+D组的ORR最高、OS最长。T300+D对比D单药治疗的III期研究正在进行中。

可惜的是，不是所有的免疫检查点抑制剂对各种肿瘤均具有抗肿瘤作用。两项关于免疫检查点抑制剂(ICI)治疗肝癌的三期临床试验均未能达到其主要终点，导致人们对肝癌患者采用ICI单药治疗的临床活性产生了怀疑。

韩国首尔延世癌症中心对采用纳武单抗治疗的261位肝癌患者的临床病理因素进行了综合研究，并估计了其与患者预后的相关性。研究人员共回顾分析了80多项临床病理因素，并将其分成6类：人口统计特征(16项)、基础实验检测(19项)、肿瘤负荷(12项)、既往研究(12项)、治疗反应(5项)和毒性(18项)。

在这261位肝癌患者中，218位存在肝外扩散。中位随访4.5个月，中位无进展存活期(PFS)和总体存活期(OS)分别为2.3个月和6.3个月。客观缓解率为15%。亚组分析显示，肝代偿功能、低肿瘤负荷、低炎症标志物和低肝内肿瘤负荷均与OS更长显著相关。

共检测到456个独立的肿瘤(肝 249个、肺 124个、淋巴结 35个、其他 48个)。器官间的特异性缓解率各不相同(肝 9%、肺 25%、淋巴结 37%、其他转移 15%)，显而易见，肝内肿瘤对纳武单抗治疗的应答最差。

综上所述，对于肝癌患者，肝功能、肿瘤范围和负荷以及血浆淋巴细胞数量都是决定肿瘤对ICI反应的关键因素。ICI的抗肿瘤免疫反应在器官特异性上存在差异。与肝外转移瘤相比，肝癌的肝内肿瘤对纳武单抗的应答效果较差。