诺奖工作| 有机催化与不对称合成

在2000年之前，已经有研究人员报道了一些关于有机催化的成果，尽管大多是作为特例出现的，而不是作为不对称合成的通用方法。

1912年，Bredig和Fiske发现了奎宁（1）和奎尼丁（2）催化的不对称亲核加成反应，不过，氰醇的对映体比率（er）很低，以至于不能作为一种通用的合成方法。

早在1928年，Langenbeck就讨论了有机小分子催化活性与酶之间的关系，他还创造了有机催化剂（Organiche Katalysatoren）一词。在1931年，Fischer和Marschall发现氨基酸是高效的Aldol反应催化剂，Langenbeck和Borth在1942年发现手性氨基酸也可用于Aldol反应催化剂。

1998年，Jacobsen和其合作者发现硫脲衍生物能够催化亚胺和氰化氢的亲核加成，这是氢键进行不对称催化的一个典型例子。

2000年，List和MacMillan分别独立发表了基于亚胺和咪唑阳离子的不对称有机催化。List提出了脯氨酸催化的不对称分子间Aldol反应，而Macmillan使用亚胺离子催化实现了不对称Diels-Alder反应。

List，Lerner和Barbas提出了脯氨酸催化不对称羟醛缩合的机理，反应通过烯胺中间体进行，与相应的烯醇相比，最高占据分子轨道（HOMO）升高并具有更强的亲核性，催化剂中的羧酸有助于通过氢键稳定无金属的Zimmerman-Traxler过渡态。

Zimmermann-Traxler过渡态拥有一个六元环的过渡态，通过判定假平伏键和假直立键来预测立体选择性。（图片来自于《有机合成中命名反应的战略性应用》）

MacMillan于2000年和Ahrendt与Borths发现了咪唑烷酮催化的不对称Diels-Alder反应，中间体是咪唑阳离子。这种催化剂可以以苯丙氨酸为原料高效制备，催化时直接与不饱和醛缩合产生阳离子，并与环戊二烯发生环加成。

MacMillan及其合作者在这项工作中的关键见解在于，通过催化生成的亚胺离子中间体降低LUMO的概念为设计和开发其他不对称反应提供了一个通用方法。

自2000年List和MacMillan发表论文以来，有机催化领域取得了令人瞩目的进展，并且几乎所有类别的有机催化剂（Lewis酸或碱、Brønsted酸或碱）都有相关的研究报道。

利用脯氨酸衍生物，还可以进行肉桂醛的不对称环氧化，与之类似的还有Shi不对称环氧化。

拓展阅读：Comprehensive Enantioselective Organocatalysis: Catalysts, Reactions, and Applications; Dalko, P. I., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2013; Vols. 1-3.