Codiak公布exoASO的首个临床前数据——靶向肿瘤相关巨噬细胞的工程化外泌体 / 四六文摘

装载有反义寡核苷酸的工程化外泌体具备有效的单药抗肿瘤活性

这代表了靶向肿瘤相关巨噬细胞并对其进行重编程的一流、高选择性的策略

马萨诸塞州剑桥市，2019年11月18日/外泌体资讯网讯/ Codiak BioSciences（一家将工程化外泌体作为一种新型生物药物进行开发的公司）今天宣布其engEx™平台项目的首个临床前数据，exoASO™。这些数据在美国癌症研究协会的肿瘤免疫学和免疫疗法特别会议上发表，证明了装载有反义寡核苷酸（ASO）的工程化外泌体对肿瘤相关的巨噬细胞进行选择性重编程并产生有效的抗肿瘤活性的潜力。

Codiak总裁兼首席执行官Douglas E. Williams博士说：“我们将继续扩大engEx工程化外泌体的治疗潜力，并针对历来难以获得治疗效果或没有安全给药途径的难点开发新型生物制剂。这些数据向我们展示了exoASO在选择性靶向通常没有成药性的转录因子，并成功地重新编程免疫抑制巨噬细胞方面的实用性，这是一种潜在的突破性方法。”

模式图（source：Codiak官网）

高度免疫抑制巨噬细胞（M2型）是通过在肿瘤中建立免疫抑制环境而成为肿瘤生长有效驱动器的免疫细胞。作为其exoASO计划的一部分，Codiak利用其专有的engEx平台开发了外源负载ASO的工程化外泌体。exoASO旨在选择性地将ASO递送至M2巨噬细胞，靶向并降低关键的免疫抑制转录因子STAT6和C/EBP的表达。

体外和体内临床前研究的关键结论表明，exoASO有效地将M2巨噬细胞重编程为促炎性M1表型，从而促进了靶向抗肿瘤活性。在体外，M2巨噬细胞优先摄取exoASO的程度明显高于游离ASO，导致STAT6和C/EBPβ mRNA的敲除程度更高。随后的基因表达分析和细胞因子检测显示，与exoASO治疗相关的TNF增加高达40倍，IL-10减少高达29倍，这与从免疫抑制性M2巨噬细胞到免疫刺激性M1巨噬细胞的重新极化一致。在使用PD-1难治性小鼠肿瘤模型的体内研究中，exoASO-STAT6和exoASO-C/EBPβ均显示出显著的抗肿瘤生长抑制作用（作为单一疗法）。与游离ASO没有完全反应相比，exoASO-STAT6和exoASO-C/EBPβ分别产生50％和60％的完全反应。肿瘤样品的M2和M1细胞因子mRNA分析结果与从M2到M1表型的重编程巨噬细胞一致。

exoASO-STAT6或exoASO-C/EBPβ的单药治疗具有显著的抗肿瘤活性。将CT26肿瘤细胞皮下植入小鼠侧面（每组n=10）。给药方案如图A所示，肿瘤内给予ExoASO和游离ASO，腹膜内给予抗体。B-C：exoASO-STAT6或游离ASO。D-E：exoASO- C/EBP或游离ASO。在B和D中用的是肿瘤体积的几何平均值。C和E中显示了单独的肿瘤生长曲线。CR：完全反应的数量。

详细数据可在标题为“Reprogramming of tumor-associated M2 macrophages with antisense oligonucleotides-loaded exosomes results in potentsingle-agent antitumor activity”的poster中查看，外泌体之家（www.exosome.com.cn）网站可下载PDF。

关于engEx™平台

engEx平台是Codiak专有的外泌体治疗“引擎”，用于设计和制造新颖的外泌体候选产品，旨在靶向全身的多种通路。使用该平台，Codiak可以设计出具有精确设计的特性外泌体，并整合各种类型的生物活性分子并将其引导至特定的细胞类型和组织。这些外泌体通过细胞摄取，膜与膜的相互作用或两者的结合而参与，并被设计成改变受体细胞的生物学功能以产生预期的治疗效果。Codiak正在建立广泛的engEx产品候选产品渠道，这些产品可能对许多疾病的治疗产生变革性影响。

关于Codiak BioSciences

Codiak BioSciences正在利用外泌体（天然的细胞间信使）来开发一类新的生物药物——外泌体疗法。利用其专有的多功能外泌体工程和制造平台（engEx™平台），Codiak正在开发具有精确设计的特性外泌体，并向特定的细胞靶标提供有效的治疗方法。Codiak正在建立广泛的候选治疗药物，这些药物可能对许多疾病的治疗产生变革性影响，包括肿瘤、免疫疾病、纤维化疾病、神经系统疾病和罕见疾病等领域。

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参考资料：Codiak官网、BUSINESS WIRE等