河北医科大学第二医院：心力衰竭患者来源的外泌体中microRNA-21-5p的失调破坏了外泌体修复再生能力
外泌体是一种具有细胞治疗作用的功能性旁分泌介质，可以反映其亲代来源干细胞的修复特性。外泌体的构成以及它们的生物活性在很大程度上取决于其来源细胞。近日，来自河北医科大学第二医院李拥军课题组的研究人员发现，来自心力衰竭患者的心脏基质细胞来源的外泌体的再生修复作用发生障碍，这是由于外泌体中的microRNA-21-5p失调而导致的。该研究发表于Journal of clinical investigation（IF 13.125）杂志上。
一般认为，细胞疗法对受损的心肌再生具有潜在作用。基于细胞治疗的药物或细胞产品需要妥善保存，在移植或应用前保持活力和活性，而且细胞移植也存在一些风险。细胞治疗产品的作用方式不确定，难以使每个批次的细胞产品标准化。最近的研究表明，心脏的细胞疗法具有绝对安全性，只显示非边缘效应。无细胞和无生命治疗物（例如蛋白质或RNA）的开发具有革新心血管再生医学的潜力。这些无细胞疗法的应用表明这些物质可以通过旁分泌机制影响干细胞的分化，而不需要直接注射干细胞使其分化为心肌细胞。细胞分泌的蛋白质和核酸能够促进心肌内源性修复。
外泌体是大多数细胞类型分泌的纳米级囊泡，包括干细胞和肿瘤细胞均有分泌。外泌体是促进细胞与细胞间通讯的细胞外纳米介质，对维持细胞的正常生理功能至关重要。据报道，外泌体作为干细胞的功能性旁分泌单元，可以部分地携带其亲本干细胞的再生活性，这表明外泌体可以作为新的一种无细胞治疗选择。外泌体介导的心肌修复过程的机制很大程度上依赖于将外泌体货物（包括microRNA、mRNA和蛋白质）转移到受体心肌细胞。因此，外泌体的构成以及它们的生物活性在很大程度上取决于其亲本干细胞的生理状态。
据报道，动物来源或者生理应激的患者（例如全身性炎症）来源的干细胞对受损组织具有再生修复活性。心脏病患者，特别是心力衰竭的患者通常存在着这样的生理应激，因此来自这些患者的心脏细胞分泌的外泌体可能对受损心脏带来治疗活性，也有可能使病情更加恶化。在这项研究中，研究人员比较了来自健康供体心脏外泌体（NEXO）与衰竭心脏的外泌体（FEXO）的治疗效果。研究人员从心力衰竭患者（FEXO）和正常供体心脏（NEXO）的心脏基质细胞中分离外泌体，并比较了它们在体外和体内的再生活性。FEXO组中的患者在体外表现出内皮小管形成和心肌细胞增殖的能力受损。对急性心肌梗死模型鼠的心肌内注射NEXO可以使心肌结构和功能发生改善。相反，FEXO的治疗则加剧了心脏损伤和左心室重塑。 microRNA阵列和PCR分析显示，FEXO中miR-21-5p的调节异常。miR-21-5p表达增加可以促进和恢复FEXO的修复功能，而在NEXO中降低miR-21-5p表达降低了其治疗活性。进一步的机制研究表明，miR-21-5p通过抑制磷酸酶和tensin同源物增强Akt激酶活性。因此，研究人员认为，心力衰竭的病理状态改变了心脏来源的外泌体的miRNA货物的成分，并且降低外泌体的再生活性。外泌体miR-21-5p通过磷酸酶/tensin同源蛋白/Akt途径增强血管生成和心肌细胞存活能力，从而有助于外泌体介导的心脏修复。
参考文献：Qiao L, Hu S, Liu S, Zhang H, Ma H, Huang K, Li Z, Su T, VandergriffA, Tang J, Allen T, Dinh PU, Cores J, Yin Q, Li Y, Cheng K. microRNA-21-5p dysregulation in exosomes derived from heart failure patients impairs regenerative potential. J Clin Invest. 2019 Apr 29;130.
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