【2020-06期】This Week in Extracellular Vesicles
本周hzangs在最新文献中选取了6篇分享给大家。第1篇文章是发表在Science上的最新研究综述，这篇综述很全面的汇总概括了外泌体相关研究，包括外泌体的生物发生、异质性、介导细胞间通讯的能力以及在诸如免疫相关疾病、心血管疾病、神经退行性疾病和肿瘤中的研究进展及潜在的临床应用策略和场景，这是近两年发表在三大顶级刊物上的第一篇综述，推荐从事细胞外囊泡研究的朋友们读一读，了解一下近些年的研究进展；第2篇文章主要研究了来自于iPS诱导分化祖细胞的细胞外囊泡的免疫原性，这些细胞外囊泡对心脏疾病具有治疗和修复作用，但是这些细胞外囊泡的免疫原性评价还不完善，这篇文章系统的评估了这些细胞外囊泡引起人体免疫反应的潜在可能性，研究结果表明，这些囊泡具有心脏修复作用，同时并没有严重的免疫激活反应，甚至可能会起到降低炎症的作用；第3篇文章介绍了一种工程化改造的细胞外囊泡，该种细胞外囊泡可以递送纳米点及化疗药物到肿瘤细胞，然后通过光热疗法及低计量化疗杀伤肿瘤；第4篇文章介绍了新发现的基于ALIX的细胞外囊泡形成途径，并且发现ALIX在这种发生途径中可以介导CD63等四次跨膜蛋白进入外泌体。
1.The biology, function, and biomedical applications of exosomes.
外泌体的生物学，功能和生物医学应用。
[Science] IF=41.037 PMID：32029601
摘要：细胞外囊泡（EVs）研究能够是我们认识更多的未知细胞和分子机制，了解细胞外囊泡在细胞间通讯以及器官稳态和疾病中的应用潜力。外泌体是EV的亚群，它们的平均直径约100纳米。外泌体的生物发生起源于胞内体，随后与其他细胞内囊泡和细胞器的相互作用最终确定外泌体内容物成分。它们的各种成分包括可以反映其起源细胞的核酸，蛋白质，脂质，氨基酸和代谢产物。在各种疾病中，外泌体提供了改变细胞或组织状态的窗口，并且它们在生物体液中的检测可能提供多组分诊断数据。通过外泌体的细胞成分的有效交换可以告知其在设计基于外泌体的治疗剂中的应用。
PS：发表在Science上的高质量综述文章，文章详细的介绍了外泌体的生物学发生、功能以及潜在的应用方向。这是最近一期综述，推荐大家跟踪进展，及时阅读。
2.Extracellular Vesicles from Human Cardiovascular Progenitors Trigger a Reparative Immune Response in Infarcted Hearts.
来自人类心血管祖细胞的细胞外囊泡在梗塞心脏中触发修复性免疫反应。
[Cardiovasc Res] IF=7.014 PMID：32049348
摘要：诱导性人多能干细胞衍生的心血管祖细胞（CPC）的心脏保护作用在很大程度上由旁分泌释放胞外囊泡（EV）介导。我们旨在评估EV-CPC的免疫学行为，这是其临床转化的前提。流式细胞仪分析表明，EV-CPC表达的免疫相关分子包括HLA I类，CD80，CD274（PD-L1），CD275（ICOS-L）等水平非常低；和中度水平的自然杀伤（NK）细胞激活受体NKG2D的配体。在混合淋巴细胞反应中，EV-CPC既不诱导也不调节适应性异体T细胞免疫应答。即使在高浓度下，它们也不能诱导NK细胞脱粒。这些体外作用同时体内也进行了验证，重复注射EV-CPC不会刺激免疫球蛋白的产生或影响初免的脾细胞产生的IFN-γ反应。在慢性心力衰竭的小鼠模型中，心肌梗死后三周，心肌内注射EV-CPC可以降低心脏促炎性Ly6C high的单核细胞的数量和促炎性细胞因子（IL-1α，TNFα和IFN-γ）。在急性梗塞模型中，与对照组相比，梗塞后2天直接心脏注射EV-CPC减少了心脏组织中的促炎性巨噬细胞，Ly6C high单核细胞和嗜中性粒细胞。EV-CPC还降低了促炎细胞因子IL-1α，IL-2和IL-6的水平，并提高了抗炎细胞因子IL-10的水平。这些对人巨噬细胞和单核细胞的影响在体外得以重复；EV-CPC减少了促炎性单核细胞和M1巨噬细胞的数量，同时增加了抗炎性M2巨噬细胞的数量。EV-CPC在体外人类同种异体模型或具有免疫能力的动物模型中均不会触发免疫反应。定向单核细胞/巨噬细胞对炎症消退的反应的能力增强了EV-CPC作为心脏修复的脱细胞疗法的临床吸引力。越来越多的证据表明，细胞外囊泡（EV）的释放能够替代衰竭心脏中各种祖细胞实现治疗功效。在本研究中，我们表明从人iPSC衍生的心血管祖细胞中分离出的EV在心肌内传递不会触发同种异体的免疫反应，而似乎可以诱导全身性抗炎作用。因此，我们的结果表明，人用EV给药可能不需要免疫抑制。尚需确定EV的全身递送是否会触发类似的抗炎作用，从而对心脏功能产生积极影响。
PS：在心脏病的治疗和修复方面，干细胞和祖细胞来源的细胞外囊泡可以作为治疗试剂，这是近些年研究的共识。但是细胞外囊泡是否对人体具有免疫原性，是否会导致人体的免疫反应，目前还没有系统性的研究。这篇文章证明了iPS细胞来源的心脏祖细胞释放的细胞外囊泡在人体内不会诱发免疫反应，并且具有很好的治疗效果。这一研究结果为干细胞和祖细胞来源的细胞外囊泡治疗心脏病铺平了道路。
3.Engineered Cell-Derived Microparticles Bi2Se3/DOX@MPs for Imaging Guided Synergistic Photothermal/Low-Dose Chemotherapy of Cancer.
工程化细胞衍生的Bi2Se3 / DOX 修饰微粒用于成像指导的癌症协同光热/小剂量化学治疗。
[Adv Sci (Weinh)] IF=15.804 PMID：32042550
摘要：被认为是纳米级磷脂双层膜囊泡的细胞来源的微粒具有巨大的应用潜力，可以用作癌症治疗中的药物递送系统。然而，出于全面治疗的目的，需要修饰多种治疗成分的微粒，但是有效的工程策略有限，这仍然是巨大的挑战。本文中，Bi2Se3纳米点和盐酸阿霉素（DOX）共嵌入的肿瘤细胞衍生微粒（Bi2Se3 / DOX @ MPs）是通过紫外线照射诱导的亲代细胞出芽而成功构建的，它们通过电穿孔预载了Bi2Se3纳米点和DOX。操作过程具有高可控性，并且可以得到载药的多功能微粒，而没有不利的膜表面损伤，保持了其优异的固有生物学行为。通过膜融合细胞内在化，Bi2Se3 / DOX @ MPs显示出增强的细胞内化和加深的肿瘤渗透，从而在体外导致了极端的细胞损伤而很少有通过内体的再释放。由于Bi2Se3 / DOX @ MPs具有出色的光热性能和肿瘤归巢靶向能力，因此具有令人赞叹的双峰成像能力和出色的抑癌作用。在808 nm激光照射下，将Bi2Se3 / DOX @ MPs静脉注射到H22荷瘤小鼠体内，通过将光热疗法与体内低剂量化学疗法相结合，可产生显着的协同抗肿瘤功效。此外，Bi2Se3 / DOX @ MPs具有很好的可代谢性，同时溶血活性和全身毒性均可以忽略不计，这表明它们具有出色的生物相容性，并具有治疗肿瘤的巨大潜力。
PS：文章介绍了一种工程化改造细胞外囊泡，将其用于肿瘤靶向光热治疗联合低剂量化疗的治疗策略。该策略取得了一定的成功，改造后的囊泡表现出很好的靶向性及治疗效果，同时没有严重的毒副作用。
4.ALIX- and ESCRT-III-dependent sorting of tetraspanins to exosomes.
ALIX和ESCRT-III介导的四跨膜蛋白分选到外泌体中。
[J Cell Biol] IF=8.891 PMID：32049272
摘要：内体产生的腔内囊泡（ILV）介导活化的信号受体和其他蛋白质向溶酶体的降解，但是当它们作为外泌体分泌时，它们也调节细胞间的通讯。ILV的形成需要四个复合物，ESCRT-0，-I，-II和-III，其中ESCRT-0，-I和-II可能与货物分选有关，而ESCRT-III涉及膜变形和断裂。在这里，我们介绍了一种活性形式的ESCRT相关蛋白ALIX有效地将ESCRT-III蛋白募集到内体中。这种募集独立于其他ESCRT进行，但在体内需要溶血双磷脂酸（LBPA），同时，可以在体外支持的双层膜上重建。我们的数据表明，这种依赖ALIX和ESCRT-III的途径促进了四跨膜蛋白向外泌体的分选和传递。我们得出的结论是，ALIX提供了ILV形成的另一条途径，仅次于经典途径，并且该途径控制着外泌体蛋白的分选。
PS：文章介绍了一种基于ALIX的外泌体生成途径，并且发现其可以介导CD63等四次跨膜蛋白到外泌体的分选过程。
5.Extracellular vesicles and chronic inflammation during HIV infection.
HIV感染期间细胞外囊泡和慢性炎症。
[J Extracell Vesicles] IF=11 PMID：31998449
摘要：炎症是艾滋病毒感染的标志。在未经治疗的感染情况下，可以诱发炎症的多种刺激中，持续的病毒复制是主要驱动力。在开始有效的联合抗逆转录病毒疗法（cART）后，HIV复制急剧减少或停止。但是，即使是病毒受到控制的患者，也可能继续出现异常炎症水平。目前的研究已提出许多因素可能导致HIV感染中的炎症：除其他因素外，HIV残留（低水平）复制，在没有复制的情况下产生HIV蛋白或RNA，微生物从肠道到循环系统的易位，合并感染，以及免疫调节反应的丧失都是潜在的原因。重要的是，艾滋病毒感染者的慢性炎症增加了许多非感染性合并症的风险，包括癌症和心血管疾病。因此，在存在cART的情况下，更好地了解与HIV相关的炎症的潜在机制至关重要。细胞外囊泡已经成为细胞间通讯中的新角色，参与了包括炎症在内的多种生理和病理过程。在这篇综述中，我们将讨论细胞外囊泡在HIV感染的发病机理中的作用，特别强调它们作为慢性炎症的诱导剂的作用。
PS：综述文章，主要汇总介绍了HIV感染和验证过程中细胞外囊泡发挥的作用，以及可能的潜在治疗策略。
6.Extracellular vesicles in urological malignancies: an update.
泌尿系统恶性肿瘤中的细胞外囊泡：最新进展。
[Nat Rev Urol] IF=9.333 PMID：31827264
摘要：细胞外囊泡（EVs）在局部肿瘤进展，转移性扩散以及膀胱癌，肾癌和前列腺癌的耐药性出现中具有重要的功能作用。因此，细胞外囊泡可能是这些恶性肿瘤的诊断，预后和预测性生物标志物。几乎所有包装在细胞外囊泡中的生物分子（包括DNA，mRNA，microRNA，长非编码RNA，蛋白质和脂质）都已作为血液和尿液样本中的生物标记物进行了测试。结果不同，但是已经鉴定出有希望的生物标志物候选物。由于缺乏国际共识，细胞外囊泡的分离，表征和内容分析方法各不相同。因此，比较研究结果具有挑战性。此外，很少进行独立队列或前瞻性试验中潜在生物标志物的验证。建立细胞外囊泡衍生生物标记物的未来工作需要充分解决这些问题。此外，诸如质谱和基于芯片的方法等新兴技术可以识别与癌症相关的细胞外囊泡特有的表面标记，并能够从血液和尿液细胞外囊泡中进行特定分离，这可能会改善其作为生物标记的性能。此外，细胞外囊泡可以用作精确有效的抗癌治疗药物。
PS：这篇综述文章主要汇总介绍了泌尿系统肿瘤中细胞外囊泡作为标志物载体的潜力以及疾病进展中功能作用。
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