外泌体参与妊娠期间母婴之间的信息交流

最近，研究人员揭开了怀孕母亲的细胞和胎儿细胞在怀孕期间如何交流的神秘面纱。通过这些新信息，德克萨斯大学加尔维斯顿医学分部团队及其在韩国的同事可以利用这种交流方式开发新的非侵入性监测和改善胎儿健康的方法。该研究结果发表在American Journal of Obstetrics and Gynecology杂志上。
“在怀孕期间，外泌体参与母体和胎儿细胞之间的持续交流，”通讯作者Ramkumar Menon说，她是UTMB妇产科的副教授。“我们之前的研究表明，胎儿外泌体向母亲的身体发出信号表明她/他的器官已经完全成熟，从而触发了分娩过程。鉴于此，我们寻求更多地了解这种通信系统的范围和能力。希望可以开发新的方法来监测和支持怀孕期间的胎儿。”
为了测试外泌体的运输和功能，研究小组使用经基因工程改造的小鼠，当血液和组织样本被染色并在显微镜下观察时，某些外泌体蛋白会发出红色和绿色荧光，以便区分胎儿和母体外泌体。研究人员了解到，分离和跟踪前往母体侧的胎儿外泌体是胎儿健康和发育的有用指标，可以在微创母体血液样本中进行测量。同样，他们现在知道从母体侧到胎儿的外泌体的运输产生功能变化。
Menon说：“我们刚收到一份价值150万美元的三年期合同，以测试一种治疗早产的新方法。我们将测试包含在外泌体中的药物的有效性，这些药物可能穿过胎盘屏障，到达胎儿并预防胎儿炎症，这是目前尚无药物治疗的早产的主要原因。胎儿炎症反应是导致早产的主要原因。这每年影响着1500万妊娠，并造成100万新生儿死亡。”
研究背景：在怀孕期间，胎儿-母体交流可以通过细胞外囊泡介导，特别是外泌体，从每个细胞释放30-150 nm大小的颗粒。外泌体携带细胞信号在胎儿和母体组织之间的穿梭，以在受体细胞中产生功能变化。外泌体可以作为指示其组织起源的生理状态的生物标志物。怀孕期间外泌体的这些特性尚未得到很好的研究。
研究目的：为了测试外泌体运输和功能，利用含有膜靶向，红色荧光蛋白tdTomato（mT）和增强型绿色荧光蛋白（mG）的转基因小鼠模型，仅在胎儿组织中表达的Cre重组酶-报告基因。在正常情况下，胎儿组织及其外泌体表达mT，如果胎儿组织暴露于Cre将切除mT表达mG。由于母体组织对于该构建体保持阴性，mT/mG表达及其转换可用于确定胎儿特异性细胞和外泌体运输。
研究设计：将mT/mG纯合雄性与野生型（WT）雌性交配以使所有胎儿组织表达mT/mG等位基因。胎儿组织（胎盘、胎膜）中mT/mG等位基因的mT表达引起的红色荧光在第16日（E16）通过共聚焦显微镜确认。通过对外泌体标记物CD81和mT表达的免疫染色进行胎儿外泌体在母体子宫组织中的定位。使用抗mT免疫沉淀母体血浆中的胎儿外泌体（mT+）通过流式细胞术确认。为了进一步说明母体样品中胎儿外泌体的保真度，在E13上腹膜内（IP）注射生物工程以含有Cre的外泌体（1.0×1010）。在E16，胎儿（胎盘和胎膜）组织成像以显示mT至mG转变。表达mG的外显子组定位于母体组织（共聚焦显微镜）和血浆（流式细胞术）。
研究结果：具有mT/mG构建体的雄性和野生雌性之间的交配导致胎儿组织及其外来体表达mT。母体血浆中的总胎儿外泌体约为35％。从母体血浆中分离mT +外泌体，并在母体子宫组织中免疫染色发现mT+外泌体。母体腹腔内注射富含Cre的外泌体穿过胎盘，从胎儿组织中的mT/mG构建体切除mT并在胎儿细胞中引起mG表达。此外，从母体血液中分离出从胎儿细胞释放的mG+外泌体。
研究结论：这项初步研究发现胎儿-母体和母体-胎儿转运外泌体，指示怀孕期间的旁分泌信号。来自母体侧的外泌体可以在胎儿组织中产生功能变化。外泌体表明它们在怀孕期间作为胎儿功能的生物标志物的潜在作用以及在怀孕期间作为药物和其他货物载体的有用性。胎儿外泌体的分离和表征可以在不进行侵入性操作的情况下促进胎儿研究。
模式图
参考资料：University of Texas Medical Branch at Galveston.
参考文献：Samantha Sheller-Miller, Kyungsun Choi, Chulhee Choi, Ramkumar Menon. Cre-Reporter MouseModel to Determine Exosome Communication and Function during Pregnancy. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2019; DOI:10.1016/j.ajog.2019.06.010
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