BHD综合征知多少？（肺部+皮肤+肾脏）
作者：周王继 审核：田欣伦
BHD综合征命名的争议
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病例追溯
1974年4月，德国Erlangen大学医院，一名47岁女性在外科接受了多发结肠息肉切除术，其中一枚息肉病理诊断为结肠癌，术后她因多发皮肤病变被转诊至皮肤科门诊。
体格检查可见皮肤“无数实性、皮肤颜色的结节，直径从2至4毫米不等，大多数表面平坦，部分突出，广泛分布在面部、项部和颈部两侧以及整个背部……作为一个典型的特征，这些结节排列在毛囊周围，因为绝大多数结节中间有一个小的中心孔或一个细小的角化栓”。
在采集病史的过程中，Hornstein和Knickenberg 两位医师立刻发现了不同寻常之处，他们了解到患者的兄弟和父亲也存在类似皮肤病变，并且患者的父亲还存在“双侧肾囊肿和单侧肺大泡”。
(a,b) Otto P. Hornstein (1926–2018) and Monika Knickenberg
这两位皮肤科医生意识到这可能是一种新的预示皮肤以外癌症倾向的遗传性皮肤病。1974年5月休假期间，Hornstein带着打字机和一本英语词典驱车前往附近村庄的一家招待所，在那里他完成了一份草稿，描述了这种新型的“皮肤-肠道综合征”。1976年，Erlangen的研究小组专门向胃肠学家和遗传学家通报了该病“明显的常染色体显性遗传”的特征。
Birt-Hogg-Dubé
1977年，来自加拿大的Birt、Hogg和Dubé三人声称他们发现了一种“以前未被承认的遗传性毛发错构瘤”，并且命名为“纤维毛囊瘤”以区别于Hornstein和Knickenberg报道的“毛囊周围纤维瘤”。自此，Birt–Hogg–Dubé（BHD）综合征逐渐进入医生的视野。
(a–c) Arthur R. Birt (1906–1995), Georgina R. Hogg(1916–2002) and W. James Dube (1932–1994)
实际上，目前许多学者认为“纤维毛囊瘤”等同于“毛囊周围纤维瘤”。更重要的是，Birt、Hogg和Dubé三人既未描述皮肤病变与皮肤以外癌症存在任何关联，也未在讨论Hornstein的报告时提及此事，这表明他们并未清晰描述这个目前以他们三人名字命名的综合征。
为此，已有学者呼吁将BHD综合征更名为Hornstein–Birt–Hogg–Dubé综合征，甚至是Hornstein–Knickenberg综合征。德国弗莱堡大学Rudolf Happle教授更是在其文章中为此打抱不平：
”
Rudolf Happle
May they perish who have expressed our bright ideas before us（愿那些抢先发表我们好点子的人消亡吧）
”
如今，五位当事人中已有四位离开人世
一页风云散
变换了时空
担当生前事
何计身后评
目前我们已知，BHD综合征患者除了纤维毛囊瘤之外，更常见的是肺大泡和肾癌而非结肠癌。与正本溯源相比，对于我们而言更为重要的是认识BHD综合征，以便及早地识别BHD综合征患者。
BHD综合征临床概要
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BHD综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，由编码毛囊素蛋白的抑癌基因FLCN突变所引起。其典型临床表现通常包括多发肺大泡、复发性自发性气胸、皮肤纤维毛囊瘤和各种组织学类型的肾脏肿瘤。
男女患病率大致相同，常在30-40岁出现症状。超过80%的患者胸部CT显示双肺多发肺大泡，超过半数患者有一次或多次气胸发作。气胸家族史是诊断BHD综合征的重要线索。BHD综合征一般不会导致肺功能进行性丧失和慢性呼吸功能不全。约30%的患者会出现肾脏肿瘤并可能表现为多发及复发。
BHD综合征的诊断基于遗传、临床和/或皮肤组织病理学。治疗主要包括气胸时的胸膜固定术，定期影像学筛查肾脏肿瘤以及在先证者的家族中筛查BHD综合征患者。
本文重点给大家介绍一下BHD综合征的典型临床特征（肺部+皮肤+肾脏），具体发病机制等方面这里暂不做讨论。
肺部病变
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肺大泡和气胸
超过80%BHD综合征患者存在双肺多发肺大泡（图1），常在40-50岁表现出来。由于肺大泡的自发破裂倾向，患者容易发生自发性气胸，复发率高，气胸风险比一般人群约高50倍。三个大型队列的研究显示平均首次气胸发生年龄在36至38岁，复发率为75-82%，平均3.6次。肺大泡的数目、大小和总体积以及气胸家族史被确定为BHD综合征患者发生气胸的危险因素。肺大泡和/或气胸无性别偏好，与吸烟或皮肤和肾脏受累的存在和/或严重程度无关。
图1：BHD综合征患者的胸部CT a）数个分布、大小和形状不均的肺大泡，主要在基底部和近纵隔处（箭头所指）b）冠状位重建显示靠近血管、叶间裂和脏层胸膜的多个肺大泡，主要在基底部和近纵隔处（箭头所指）
BHD综合征患者在潜水以及空中旅行期间和之后气胸的发生风险也会增加。这是因为气压的变化可能导致肺大泡扩张并易破。虽然大多数气胸发生在有肺大泡的患者，但在HRCT无肺大泡的患者以及在BHD综合征患儿中也有气胸报道。
肺功能
一项包括14名BHD综合征患者基线资料的报道显示，患者的肺总量几乎正常，弥散量（DLCO）仅略降低。另一项包括12名患者的报道显示58%的患者肺功能正常，33%的患者存在轻度限制性通气功能障碍。目前唯一的大型回顾性队列(n=96)中，FEV1、FVC、FEV1/FVC和TLC的平均值在基线时均正常，而平均RV占预测值的116%，平均DLCO在基线时占预计值的85%。当根据年龄、性别、吸烟和胸膜固定术病史进行校正后，肺功能参数在6年随访期间无明显下降。这些数据表明BHD综合征通常不会导致呼吸功能不全。
肺肿瘤
肺腺癌、不典型腺瘤性增生以及微结节性肺细胞增生样病变在BHD综合征患者中已有报道。然而目前为止还没有BHD综合征与肺部肿瘤的明确联系。
皮肤病变
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皮肤受累在BHD综合征中很常见，约有80%的白种人患者发现皮肤受累。但在亚洲患者中皮肤表现似乎不常见也不典型。特征性病变为纤维毛囊瘤和毛盘瘤（图2）。BHD综合征诊断的主要标准要求至少五个皮肤病变，且至少一个被组织学证实为纤维毛囊瘤/毛盘瘤。
图2：BHD综合征的纤维毛囊瘤。可见鼻翼上多个皮肤颜色的微小丘疹。
纤维毛囊瘤和毛盘瘤被认为是滤泡表面上皮和滤泡周围组织的错构瘤。软垂疣是BHD综合征中第三常见的皮肤病变。表现为小的、柔软的、皮肤颜色的良性肿瘤，蒂部很细，主要分布在眼睑、颈部和腋窝。软垂疣并非BHD综合征特异，在一般人群中也很常见。
肾脏病变
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约30%的BHD综合征患者发生肾脏肿瘤，其中肾癌是BHD综合征最严重的表现。与未携带该基因变异的亲属相比，BHD综合征患者患肾癌的风险增加7倍。肾肿瘤发生的平均年龄为50岁（范围31-74岁），但也有20岁患者的报道。在超过半数的BHD综合征中，肾肿瘤是多灶性和/或双侧的，并可能有多种或混合的组织学表现。
BHD综合征相关肾肿瘤的恶性潜能也各不相同，可以从良性嗜酸细胞瘤（约5%）到恶性透明细胞癌(约9%) 。其它组织学类型，例如嫌色细胞肾癌和混合性嗜酸细胞肾癌都属低恶性潜能，占FLCN基因突变相关肾肿瘤的70%至80%以上，这与散发肾肿瘤患者中观察到的透明细胞癌为主的组织学优势完全不同。在BHD综合征中也报道了乳头状肾癌以及未分化肾癌。
图3：患有嫌色细胞肾癌的BHD综合征患者的腹部增强CT。左肾边缘不规则，箭头所示为均匀肿块。
肾血管肌脂瘤是一种良性肾脏肿瘤，在BHD综合征中较罕见。肾囊肿在BHD综合征患者中已有报道，但在一般人群中也很常见，它们是否属于BHD综合征的一部分尚不清楚。
参考文献：
1.Happle R. Hornstein-Knickenberg syndrome vs. Birt-Hogg-Dubé syndrome: a critical review of an unjustified designation. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 Apr;34(4):885-887.
2.Daccord C, Good JM, Morren MA, Bonny O, Hohl D, Lazor R. Birt-Hogg-Dubé syndrome. Eur Respir Rev.2020Sep17;29(157):200042
作者：周王继
审核：田欣伦
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关于BHD综合征，哪个是错的？
1BHD综合征是以肺囊腔、肾和皮肤病变三联征为特征的罕见的遗传性疾病。
2BHD综合征发病部位以上叶和远离胸膜为主
3BHD综合征的囊腔大小不一，可能大于2cm
4BHD综合征并发气胸发病率很高，可到40%。