心衰本来就难治，利尿剂又出幺蛾子！抵抗怎么办！专家有新法
中国心脏大会在北京召开，在本次大会上，来自南方医科大学南方医院心内科的许顶立教授以“心衰利尿剂抵抗发生机制及处理策略”为题做了精彩报告。
一、发生利尿剂抵抗的原因
左心衰竭的主要表现是肺循环淤血，右心衰竭的主要表现是体循环淤血。心衰患者常伴有水钠潴留，而水钠潴留是出现心衰症状的主要原因，所以利尿剂仍然是心衰治疗的关键环节。合理利用利尿剂是其他心衰治疗药物取得成功的关键因素之一。
在2016欧洲心衰指南推荐的HFrEF治疗流程中，利尿剂占据了重要地位。
图1 2016欧洲指南推荐的HFrEF治疗流程
体液潴留会使患者预后恶化。静脉淤血是导致急性心衰患者肾功能恶化的最主要原因，而肾功能恶化又可以反过来加重心衰，形成恶性循环。因此，迅速排除机体内过多潴留的水钠和降低体循环静脉压可能是防治心衰患者利尿剂抵抗的最重要方法和手段。
ADHERE研究发现，50%急性心衰患者住院期间的体重变化并不理想，这实际上反映出了很大比例的急性心衰患者存在利尿剂抵抗问题。心衰患者“利尿剂抵抗”和心肾综合征的防治十分重要。2007年公布于《中华心血管病杂志》的文章指出，心衰进展和恶化时常需要加大利尿剂剂量，最终再大剂量亦无反应时，即出现利尿剂抵抗；2001年ACC/AHA联合颁布的指南认为，在急性心衰患者中，尽管利尿剂剂量递增但仍无法充分控制水钠潴留时被称为利尿剂抵抗。
讲者与其他数位专家于2015年发表在《中华心血管病杂志》的文章指出，不恰当的大剂量使用利尿剂则会导致血容量不足，发生低血压、肾功能不全和电解质紊乱的风险；同时也是对利尿剂反应减退的重要原因，在诊断利尿剂抵抗之前必须除外血容量不足。他们认为发生利尿剂抵抗的可能原因包括：
◈ 阈药物
◈ 制动现象
◈ 利钠反应减弱或消失
◈ 利尿后钠潴留或反跳
◈ 非甾体类抗炎药
◈ 高盐饮食
◈ 低钠血症
◈ 低蛋白血症
◈ 肾功能受损
二、利尿剂抵抗者的药物治疗
1.增加袢利尿剂剂量
在使用常用剂量（如呋塞米20-40 mg/天）效果不佳时，可在严密监测肾功能和电解质的情况下根据临床情况增加利尿剂剂量，应用过程中应监测尿量，并根据尿量和症状的改善调整剂量。
2.改变袢利尿剂应用方式或药物
1）利尿剂由口服改为静脉注射；
2）静脉持续和多次应用可以避免因为利尿剂浓度下降引起的钠水重吸收；
3）更换或联合应用不同袢利尿剂。
3.纠正低氧、酸中毒、低钠、低钾等，尤其注意避免和纠正低血容量状态
4.噻嗪类利尿剂可有效辅助袢利尿剂
噻嗪类利尿剂通常在应用袢利尿剂前1小时给药，这种方案可有效的克服利尿剂抵抗，但需要严密监测体液状态和血清电解质。因为这种联合应用可引起严重血容量不足或电解质紊乱，从而增加心律失常风险。
5.使用能产生利钠效果剂量的醛固酮拮抗剂
这是克服利尿剂抵抗的另一种方法。虽然这些药物属于利尿剂，但其标准剂量对慢性心衰患者的利尿作用有限。较大剂量的螺内酯可辅助袢利尿剂实现利钠作用。由于这种方法的安全性数据有限，使用时需非常谨慎，并密切监测容量状态和电解质，避免高血钾。
6.改用或联合血管加压素2受体阻断剂
托伐普坦临床试验证明了其安全性及有效性，具有仅排水不利钠的作用，对顽固性水肿或低钠血症者疗效显著。推荐用于心衰患者常规利尿剂利钠效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向的患者，可显著增加尿量和改善充血相关症状。
7.将高渗盐水（HSS）或白蛋白与袢利尿剂短期混合应用的积极结果
注意事项：
◈ 低容量HSS或白蛋白有益的假设机制包括改善神经激素抑制和肾脏血流，从而恢复有效动脉容量和增强利尿剂的反应性；
◈ 然而，鉴于急性心衰患者机体总钠量过多，使用这种抑制机体不良反应和促进利尿疗效的治疗方案还需更严谨的对照试验来验证。
8.小剂量奈西利肽、小剂量多巴胺分别与袢利尿剂联合用药的问题
早期研究表明，小剂量多巴胺增加稳定性心衰患者的肾小球滤过率和肾血流量；急性心衰的肾脏优化治疗评估（ROSE-AHF）在急性心衰伴肾功能不全患者中对小剂量奈西利肽、小剂量多巴胺分别与袢利尿剂联合用药能否增加尿量和改善肾功能进行了研究，但是整体结果为阴性。
9.利尿剂联用
图2 利尿剂联用
1）无痛风或重度高尿酸血症患者：
第一步：袢利尿剂 醛固酮拮抗剂 噻嗪类利尿剂
第二步：袢利尿剂 醛固酮拮抗剂 噻嗪类利尿剂 芪苈强心胶囊（非低钠血症者）
第三步：袢利尿剂 醛固酮拮抗剂 噻嗪类利尿剂 托伐普坦（低钠血症患者）
第四步：加用新活素
2）有痛风或重度高尿酸血症患者：
第一步：袢利尿剂 醛固酮拮抗剂 芪苈强心胶囊
第二步：袢利尿剂 醛固酮拮抗剂 托伐普坦
第三步：加用新活素
第四步：可考虑加用噻嗪类利尿剂
除药物治疗以外，超滤成为了“利尿剂抵抗”心衰患者替代的治疗手段；必须注意的是，血管内血容量的移除率不能超过毛细血管再充盈率。无论是住院还是门诊患者，反复超滤的获益并不明确。指南推荐，超滤治疗仅用于对初始药物治疗无反应的患者（IIa类，证据级别B）。