<font style="vertical-align: inherit;"><font style="vertical-align: inherit;">无2016年WHO分级定义的细胞遗传学异常的急性髓性白血病中突变与形态异常的关系血液学</font&g

抽象的

尽管我们对急性髓细胞性白血病（AML）的分子基础的理解有所改善，但基因突变与形态异常增生之间的关联仍不清楚。在这项研究中，我们评估和打分骨髓（BM）发育异常，从168例标本从头AML; 根据2016年世界卫生组织分类，这些患者均未发生细胞遗传学异常。然后，我们针对与骨髓恶性肿瘤相关的复发性突变，对诊断性BM抽吸物进行了靶向测序。我们发现粘着蛋白途径突变[q（FDR调整后的P）= 0.046]与更高程度的巨核细胞发育异常和STAG2相关突变与更大的髓系谱系发育异常相关（q = 0.052）。考虑到是否存在任何vs的情况，在具有黏着蛋白途径突变（q = 0.010）的病例中，尤其是在具有STAG2突变（q = 0.010）和NPM1突变的病例中（q = 0.022 ），更常见的是带有分离的核叶的巨核细胞。没有巨核细胞带有分离的核叶）。在没有可评估的类红细胞的情况下，RAS途径突变（q = 0.006）和FLT3-ITD（q = 0.006）的发生率明显更高。在153例接受诱导化疗的患者的单因素分析中，NPM1突变与更长的无事件生存期（EFS）相关（P= 0.042），而RUNX1（P = 0.042），NF1（P = 0.040），频繁的巨核细胞（P = 0.018）和亚克隆的存在（P = 0.002）与较短的EFS相关。在多变量建模中，NPM1与更长的EFS相关，而亚克隆和频繁的巨核细胞的存在仍然与较短的EFS显着相关。

介绍

急性髓细胞性白血病（AML）是一种复杂而动态的疾病，其特征是多个体细胞获得的驱动程序突变，并存的竞争克隆以及疾病随时间演变。3 1将突变信息应用于AML患者的临床管理中的主要挑战是如何将其整合到现有的AML风险分层和分类方案中。2016年WHO分类标准纳入了背景造血细胞的细胞遗传学，临床个体发育，发育异常形态以及某些突变的状态（NPM1，RUNX1和CEBPA）。4 WHO分类与其他AML风险分层计划（例如，欧洲白血病网5和国家综合癌症网络（NCCN））之间的主要区别是，第6种方法是使用异常增生形态对不良风险组AML（伴有骨髓增生异常相关变化（AML-MRC））进行分类。尽管就MDS相关的细胞遗传学对从头AML的不良反应达成了普遍共识，但这种情况下形态异常增生的临床和生物学意义仍存在争议。7研究表明，尽管在NPM1突变的AML中经常出现异型增生，但它不会带来更差的临床结果。9 8另一项研究发现，在患有野生型NPM1的AML患者中，多谱系发育不良的患者对诱导的反应较差，而在年轻患者中，其5年生存率较低，这表明在AML中多谱系发育不良的预后相关性可能取决于NPM1突变状态。10

在最近一项针对从头AML患者缺乏特定细胞遗传学发现的研究中，我们报道了WHO定义的多谱系发育异常对结局没有影响，但是某些特定的异常增生特征（微巨核细胞和粒化的髓样细胞）的存在与不良EFS相关。11然而，这项研究没有评估除FLT3和NPM1以外的基因突变的影响。此外，尽管最近对影响AML中多种功能途径的突变的认识有所扩展，但尚未对突变与特定发育异常特征的关联进行仔细评估。在骨髓增生异常综合症（MDS）中，Della Porta等人。发现粒细胞发育异常与ASXL1，RUNX1，TP53和SRSF2中的突变有关。12Devillier等。评估了94例AML-MRC患者，发现ASXL1突变与较高程度的神经营养不良有关，而与非人类造血功能或巨核健康无关。13然而，该研究并未评估个体的异常增生特征，并且包括既有MDS相关细胞遗传学又有MDS既往史的患者，这些患者已知预后较差且ASXL1突变频繁。15 14在没有MDS或MDS相关核型发现史的AML病例中，尚不确定背景形态学异常增生是否表明与MDS确实相关。

当前研究的目的是分析新生AML中增生异常发现与体细胞突变之间的关联。我们调查了特定发育异常特征与个体突变，基因途径改变和克隆结构之间的关联，并探讨了这些参数对患者预后的影响。

方法

耐心

从2009年至2016年间，从百老汇妇女医院/达纳-法伯癌症研究所和麻萨诸塞州总医院的病理学档案中发现了新诊断的从头AML病例。这项研究已获得机构审查委员会（IRB）的批准（IRB协议编号2009P001369）。所有病例均进行了骨髓（BM）抽吸涂片检查和活检玻片供检查，在进行任何治疗之前均被诊断为AML。仅包括具有足够核型和临床随访信息的病例。排除了根据2016年WHO分类标准4接受过任何细胞毒性治疗，对任何髓样肿瘤的先前诊断或具有明确的AML-MRC或具有复发性遗传异常的AML的细胞遗传学异常的患者。

形态评估

如前所述，由3位血液病理学家（OW，RH和OP）以盲法观察了每例病例的骨髓穿刺和活检涂片，他们对每种谱系的发育异常进行了评分，增幅为10％。11所有3位观察者的中位数均用于所有分析。至少需要10个巨核细胞（在活组织检查和/或吸出物涂片上），20个红系和20个髓样成分（在吸出物涂片上），否则谱系被指定为“不可评估”。每个血统的特定发育异常特征也以半定量评分（<10％的细胞显示发育异常特征= 0、10–25％= 1、26–50％= 2、51–75％= 3，> 75 ％= 4）。在红系谱系中评分的特定异常增生特征为：1）巨幼细胞样改变；2）多核化；3）核违规行为；和4）角k病。肌营养不良的特征评分为：1）核形状异常（包括假Pelger-Huet异常）；2）肉芽减少。评分异常：1）巨核细胞； 2）巨核细胞。2）存在两个或多个分离的核叶；

临床资料

记录AML诊断时的全血细胞计数（CBC）和白细胞（WBC）计数差异结果。记录每位患者的治疗类型，包括任何同种异体干细胞移植（SCT）的日期，两种诱导方案的复发日期或疾病难治性以及最后随访的状态。根据临床标准13确定完全缓解（CR），并记录随访信息（复发，死亡）。

靶向测序

如前所述，我们对所有168例患者在诊断时获得的BM抽吸物进行了靶向测序。18 16我们在105位患者或95个基因[快速血红素检测试剂盒，Illumina Truseq自定义扩增子（TSCA），加利福尼亚州圣地亚哥， [美国]在66例患者中，这些患者是根据病原体参与髓系恶性肿瘤而选择的，这些患者均来自库存DNA样本或诊断性BM抽吸涂片。我们根据突变类型和位置，以及基于公开提供的单核苷酸多态性数据库中的频率，将变体归类为致病性驱动突变。所有基因的中位覆盖率是1200倍。整个混合捕获运行的平均覆盖率为500倍。最小覆盖率是50倍，或者至少需要5次替代读取才能调用变体。变异等位基因分数小于0的变异。为了确保两个测序平台之间的一致性，排除了05。通过过滤对齐的BAM文件来识别FLT3-ITD，BAM文件的一侧映射到FLT3的外显子13、14或15，而另一侧未映射。然后扫描这些单侧作图的读数，发现是否存在至少10 bp的重复。包含重复的读物在彼此之间重新排列，以最终确定FLT3-ITD的状态。18岁

突变分为以下7种途径：

  • DNA甲基化：DNMT3A，IDH1，IDH2和/或TET2
  • 表观遗传调控因子：ASXL1，EZH2，BCOR，SETBP1，BCORL1，SH2B3，SETD2和/或CREBBP
  • 转录因子：CEBPA（单或双），RUNX1，ETV6，WT1和/或PHF6
  • 粘着蛋白复合物：STAG2，PDS5B，RAD21和/或SMC3
  • RAS途径：KRAS，NRAS，ITD，FLT3，KIT，CBL，RIT1，PTPN11和/或NF1
  • 剪接体途径：U2AF1，ZRSR2，PRPF40b，SRSF2和/或SF3B1

如Lindsley等[ 14]所述，我们根据AML本体论探讨了形态学与遗传学之间的关联，其中SRSF2，SF3B1，U2AF1，ZRSR2，ASXL1，EZH2，BCOR或STAG2突变的存在定义了第二型AML， NPM1突变的存在[除非在> 5％的等位基因频率（VAF）处出现任何次级类型的突变]暗示从头进行AML，所有其他情况均被指定为具有pan-AML突变模式。14

亚克隆分析

白血病亚克隆的存在被定义为具有至少一个突变，其频率比具有最高VAF的突变少至少10％，并且具有最高突变和亚克隆突变的VAF超过55％。19

统计分析

Fisher精确检验和Wilcoxon秩和检验分别用于比较分类变量和连续变量。如果在3个或更多组中比较了连续变量，则使用Kruskall-Wallis检验。肯德尔的一致性系数W（经校正）用于比较3位观察者的发育异常百分比评分和单个发育异常特征评分。Kendall W的范围是0（不同意）到1（完全同意）。

通过连续和分类分析评估了所有三个谱系中每个异型增生程度之间的关联。通过分类分析评估的个体异常增生发现探索了每种可评估的异常增生特征的不同临界值（> 0，≥2和≥3）。我们研究了年龄，白细胞，外周母细胞（％），骨髓细胞数量（％），骨髓母细胞（％），血小板计数和血红蛋白水平之间的相关性，考虑了存在超过5名患者（> 3％）的个体突变，突变途径，分子本体论和亚克隆状态。根据突变数据对每种形态学指标和患者的临床特征进行了29项计划分析；因此，对于相应结果内的计划分析进行了错误的发现率调整（q值）。

在接受诱导化疗的患者亚组中探索了无事件生存期（EFS），其定义为从诊断之日到疾病进展或死亡之日的月数。提出了名义P值以进行单变量分析。考虑将Cox比例风险模型与移植作为时变协变量，以评估突变和形态学发现与EFS的关联。对突变数据和形态学发现进行了移植调整的Cox模型的单变量分析。多变量Cox模型被认为具有单变量P值<0.2的突变和形态学发现，并且采用向后消除方法选择保留移植和P值<0.1的变量的最终模型。

结果

耐心

总共鉴定出168例无WHO定义的细胞遗传学异常的新发AML病例，中位年龄为60.6岁（范围为19.9-86.7）。共有137例（81％）具有正常核型，31例（18％）具有异常核型。最常见的细胞遗传学异常为+8（8例），+ 11（4例）和+13（2例）；其他三体检8例，染色体丢失3例，环形染色体1例，平衡或不平衡易位5例。在超过5名患者（> 3％的研究队列）中鉴定出的个体突变为：NPM1（n = 72），DNMT3A（n = 68），FLT3-ITD（n = 44），TET2（n = 40）， FLT3（n = 26），IDH1（n = 31），ASXL1（n = 30），NRAS（n = 30），SRSF2（n = 28），IDH2（n = 27），RUNX1（n = 27），PTPN11 （n = 20），WT1（n = 15），STAG2（n = 14），BCOR（n = 10），BCORL1（n = 6），CEBPA（n = 11，包括3个具有双重CEBPA突变的），KRAS（n = 8），RIT1（n = 8），NF1（n = 7）和CBL（n = 6）。突变分为以下几种途径：DNA甲基化（n = 120），RAS途径（n = 97），NPM1（n = 72），表观遗传调控因子（n = 50），转录因子（n = 51）和剪接体（n = 39）。Lindsley等。AML本体分类如下：次要类型（n = 60），从头类型（n = 64）和泛性AML类型（n = 42）；由于缺少一个或多个组定义突变的信息，因此无法将2例病例分配到AML个体发生组。14 Pappaemanuil等。AML分类分组如下：染色质剪接体（n = 60），NPM1（n = 69），CEBPA（n = 3），其他驱动程序突变（n = 23），无突变（n = 5），IDH2R172（n = 6）。比较这两个组，染色质/剪接体组由54例继发性和6例泛性AML病例组成。NPM1组从头开始的64个，第二个辅助的和1个泛AML；另一个驱动程序组22个泛AML和1个辅助AML；无突变组和IDH2R172组均为泛AML。共有92例（55％）患有白血病亚克隆。20 2016年WHO分类分类（AML-MRC被定义为至少2个谱系中存在≥50％的增生细胞，没有NPM1，双CEBPA或RUNX1突变）包括：AML-MRC（n = 19）， AML-NOS（n = 50），AML-NPM1（n = 71），AML-RUNX1（n = 25）和AML-CEBPA（n = 3）。

表1.移植调整后影响无事件生存（EFS）的因素的单变量分析。

突变与形态相关

特定的发育异常特征评分为0–4（图1）。在线补充表S1中显示了每个谱系的特定发育异常特征和每个谱系的Kendall一致性系数的摘要。所有3位观察者的中位数均用于所有分析。图2显示了通过途径突变和个体突变引起的不典型增生分数的分布。图3显示了通过突变引起的亚克隆的分布。

图1.在新生急性髓性白血病（AML）中发现的典型形态异常增生特征的例子。巨核细胞通常显示分离的叶（A）和小尺寸的巨核细胞（B）。髓样细胞的发育异常改变，包括下颗粒细胞质和异常的核叶裂（C）。显示发育异常的类红细胞具有不规则的核扭​​曲（D）。

图2.通过突变途径，亚克隆状态和个体突变产生的不典型增生分数的分布。（A）带有突变途径和个体突变的类红细胞谱系发育异常评分。（B）髓样异常增生评分。（C）巨核细胞发育异常评分。（D）基于Lindsley等的发育不良评分。分子本体论组14

图3.从头发生急性髓细胞性白血病（AML）中突变的存在。通过亚克隆的存在进行分析。

当根据突变途径评估每个谱系的总体发育异常时，我们发现黏着蛋白突变（q = 0.046）与更大的总体巨核细胞发育不良相关，而RAS途径突变与更大的巨核细胞发育不良相关。分别评估突变表明，STAG2和RIT1与更大的整体巨核细胞发育异常（分别为q = 0.064和q = 0.056）相关，而STAG2也与更大的整体髓系谱系发育异常（q = 0.052）相关。Lindsley等人之间未发现关联。分子个体发育学分组或任何谱系中存在整体发育异常的亚克隆。RAS途径突变（q = 0.006），尤其是FLT3-ITD（q = 0。

接下来，探讨了每个谱系中可评估的特定发育异常特征与个体突变，途径，AML遗传本体分类和亚克隆之间的关联。具有分离的核叶的任何（分数> 0）巨核细胞的存在与RAS途径突变（q = 0.0425）和NPM1突变（q = 0.022）相关。经常有分离的核叶（分数≥3）的巨核细胞与粘附素途径（q = 0.010），特别是STAG2突变（q = 0.010）相关。当考虑具有分离的裂片的巨核细胞的分数截止值大于或等于2时，未检测到显着关联。红细胞核不规则的缺乏（0分）与表观遗传调控因子突变相关（q = 0.035）。

突变与患者特征和其他形态有关

AML个体组的年龄分布有所不同（q = 0.002），其中泛泛AML突变患者的AML遗传个体组的中位年龄为47.1岁[四分位数范围（IQR 34.0 – 64.2）]，而平均年龄为64.8岁（IQR）对于继发性AML类型突变的患者为55.5-70.2），对于从头AML类型突变的患者为60.5岁（IQR）51.5-67.3。年龄也与剪接体途径突变（q <0.0001），特别是SRSF2突变（q <0.0001）有关。继发性AML突变的患者的白细胞中位数最低（3.4×10 / L； IQR 2.0-35.1），其次是泛AML（16.2×10 / L； IQR 3.4-43.7），而从头AML的白细胞中位数最高。 （60.5×10 / L； IQR 51.5-67.3，q = 0.003）。演讲时，发现AML中的白细胞中位数较低，其具有表观遗传调控子突变（q = 0.003），剪接体突变（q = 0.015），ASXL1（q = 0.015）和BCOR（q = 0.0029）突变。发现具有RAS途径突变的AML（q <0.0001）和具有NPM1突变的AML（q = 0.004）的WBC中位数较高。

对BM的评估表明，较高的BM细胞与RAS途径突变（q = 0.029）有关，特别是FLT3-ITD（q = 0.029）和NPM1突变（q = 0.029）。在任何突变或突变组中，血液或BM的原始细胞百分率均无显着差异。

突变（包括亚克隆分析）和形态学发现对无事件生存的影响

在接受标准诱导化学疗法治疗的153例患者中，进行了一项分析，评估了接受异基因干细胞移植（allo-SCT）调整后的EFS与个体突变，突变途径，亚克隆存在与否以及形态异常增生发现之间的关联。在该组中，有75名患者（49％）在首次CR中接受了allo-SCT，另外26名（17％）患者在疾病复发后接受了allo-SCT。

在移植校正单变量分析中，NPM1突变与更长的EFS相关（标称P = 0.042），而RUNX1（P = 0.042）和NF1（P = 0.04）突变与较短的EFS相关。与具有从头AML类型突变的患者（P = 0.011）相比，具有继发性AML类型突变的患者的EFS较短（P = 0.011）。亚克隆的存在（见图3）也与较短的EFS相关（P = 0.002）。在形态特征中，频繁的巨核细胞（分数≥3）的存在与较短的EFS有关（P = 0.018）。关于WHO分类定义的AML-MRC类别的影响，AML-MRC与所有其他AML病例之间的EFS没有显着差异（P = 0.941），AML-MRC与其他AML病例之间的EFS也没有显着差异AML-RUNX1（P = 0.253），AML-MRC与组合AML-NPM1 / AML-CEBPA（P = 0。407），以及AML-MRC与AML-NOS（P = 0.704）。最终的多变量模型表明，微核细胞（分数≥3）和亚克隆的存在与较短的EFS相关，而NPM1突变与较长的EFS相关。RAS通路基因NF1的突变与较短的EFS轻微相关（表2）。

表2.最终的移植调整后的多变量模型，包括突变和形态特征

讨论

据我们所知，这是第一个探索特定异常增生发现与新发AML中突变模式之间关系的研究。我们发现在我们的研究中评估的广泛的异常增生形态中，只有巨核细胞形态与突变模式或结果显着相关。有趣的是，我们发现一种特定的形态学特征，即具有分离的叶的巨核细胞与黏附素途径和NPM1突变相关，但不影响结果，而另一种形态学特征-微巨核细胞，与不良的结局相关，但与任何突变均不相关。

尽管多谱系发育异常（至少2个造血谱系中至少50％发育异常的细胞）定义了一部分骨髓发育异常的AML病例，但缺乏明确的细胞遗传学异常或前MDS。4在我们的从头AML病例队列中，我们发现黏着蛋白途径（特别是STAG2）突变与更大的整体巨核细胞发育异常和特定的巨核细胞分离核叶相关。在我们队列的所有患者中，有11％的患者存在粘附素途径基因的突变。比Thol等人报道的比率更高。（5.9％）或《癌症基因组图谱》（2.5-3.5％）。但是，该比率可能受以下事实的影响：我们的研究仅包括AML病例，没有既往的髓样肿瘤病史，也没有MDS相关的细胞遗传学异常。17 2有趣的是，Thol等。癌症基因组图谱研究网络发现NPM1突变与黏附素基因突变之间有很强的关联，17 2在我们的研究中，有19例具有粘附素突变的病例中有6例（31％）也具有NPM1突变，后者也与具有分离的核叶的频繁巨核细胞相关。RAS途径突变在我们的队列中经常见到，在58％的病例中都存在，并且与黏着蛋白途径和NPM1突变相似，与核核分离的巨核细胞相关。

胶粘蛋白途径突变与难治性核细胞生成，特别是分离的巨核细胞核相关的根本原因尚不确定。粘附素敲低的小鼠在BM的干细胞区室中表现出偏斜，包括髓样增生，红系和巨核细胞祖细胞减少以及核大小增加。21研究还发现，ASXL1的缺失会导致小鼠MDS样疾病，并使BM中异常增生的髓样细胞的频率增加。22 Li等。提示ASXL1与黏附素复合物结合并在维持细胞分裂过程中维持正常的染色质分离中起重要作用，这暗示了髓系疾病发病机理的分子机制重叠。22Devillier等。对AML-MRC的患者进行了评估，发现ASXL1突变与更高数量的异常性核细胞生成有关，而与异常性红细胞生成或异常性核型异常无关。13 Cho等。发现在AML-MRC中明显发现了剪接体突变，特别是在先前有MDS或发育异常的情况下。23我们未发现ASXL1突变与发育异常之间有任何关联，这可能反映出我们排除了具有MDS或MDS型细胞遗传学异常病史的病例。

在评估单个突变对我们患者队列结果的影响的多变量分析中，只有NPM1突变与EFS显着相关。这一发现证实了2016年WHO分类中的修订，其中NPM1突变取代了多谱系发育不良。NPM1突变和多谱系异常增生的病例已从AML-MRC类别中移除，现在保留在NPM1突变的AML的预后良好类别中。4我们还发现存在亚克隆（使用Mossner等人的标准19）在多变量分析中对结果产生不利影响。在DNA甲基化（73例，79％），RAS途径（63例，68％）和NPM1（44例，48％）突变的病例中，最常见的是亚克隆。有趣的是，尽管在多变量分析中亚克隆与不良预后相关，但与任何特定的突变模式，临床特征或形态学特征均无显着关联。Eisfield等。研究人员按功能组对克隆进化过程中的突变年代进行了排序，结果表明抑癌基因，粘着蛋白复合物或剪接体中的突变通常是第一个突变事件。3在Papaemmanuil等。在这项研究中，DNMT3A，ASXL1，IDH1 / 2和TET2中的突变似乎是最早获得的，几乎从未被孤立发现，而NPM1突变通常是继发事件。24我们确定与结果相关的唯一形态学特征是存在频繁的（分数≥3）微巨核细胞。与任何突变或突变模式无关的发现。在MDS中，Della Porta等人。还发现巨核细胞发育异常的严重程度与预后相关。12 Feng等。发现微巨核细胞是独立的预后因素，在对422名MDS患者的研究中，国际预后评分系统修订版（IPSS-R）的预测准确性提高。25我们的研究结果表明，与考虑了促红细胞生成和发育不良的传统多向性不典型增生的传统WHO定义相比，从头AML中的微小巨核细胞可以代表侵袭性疾病的更好标记，这并不影响我们的研究结果。我们的发现表明，目前根据促红细胞生成和异常核细胞生成诊断为AML-MRC的某些病例可能不是真正的生物学继发性疾病，可能无法与根据细胞遗传学或MDS病史定义的其他AML-MRC病例适当分类。相反地​​，dysmegakaryopoiesis显示与特定突变（当表现为分离的核叶形式时）显着相关，并缩短了生存时间（当表现为巨核细胞时）。

Our findings highlight the continued relevance of evaluating the background maturing hematopoiesis, specifically megakaryocytes, in de novo AML, even in the current era of detailed mutational analysis. The independent impact of micromegakaryocytes on outcome may reflect factors influencing megakaryocyte morphology that are not directly related to the leukemia mutation pattern, such as epigenetics, the BM microenvironment, or individual patients’ characteristics. The finding that a leukemia subclone adversely and independently impacted outcome implies that, not only the number and types of mutations, but also the clonal leukemia architecture should be taken into account in future AML risk stratification schemes.

Acknowledgments

The authors would like to thank Susan Wong for her editorial assistance with this work.

Footnotes

  • Check the online version for the most updated information on this article, online supplements, and information on authorship & disclosures: www.haematologica.org/content/103/4/626
  • Received September 29, 2017.
  • Accepted January 4, 2018.

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