CUA2021丨泌尿外科诊疗生态圈引发展，膀胱癌免疫新时代创新局
金秋十月是收获的季节，秋高气爽、落叶飞舞，层林尽染、遍地金黄。由中华医学会、中华医学会泌尿外科学分会（CUA）主办，江苏省医学会、江苏省医学会泌尿外科学分会承办，南京医科大学第二附属医院协办的第二十八届全国泌尿外科学术会议（CUA2021）于 2021年10月21～24日在南京以线上+线下的形式隆重召开。
本次会议的主题为“养精促U，尿高志远”。多位专家大咖围绕泌尿外科相关专题展开深入的剖析和激烈的讨论。
泌尿外科诊疗生态圈引领公立医院高质量发展，贯彻实现“健康中国2030”
22日，上海交通大学医学院附属仁济医院郑军华教授在全体大会会场上分享了“泌尿外科诊疗生态圈发展之路”的学术报告，分别从中国癌症诊疗领域现状、公立医院高质量发展的趋势、前列腺癌诊疗一体化方案创新模式及展望三个方面全面展示了泌尿外科诊疗生态圈的产生背景、目的及重要意义等。
泌尿外科诊疗生态圈是以“患者为中心”的探索专病领域诊疗一体化优化模式，引领公立医院高质量发展。《“健康中国2030”规划纲要》明确提出到2030年具体实现人民健康水平持续提升、主要健康危险因素得到有效控制、健康服务能力大幅提升等目标。
国家癌症中心发布的最新癌症流行数据报告[1]显示，我国每天约有10,000人确诊，每分钟约有7.5人患癌，个别瘤种发病率呈上升趋势。而近年来，中国前列腺癌发病率和死亡率呈现快速增长的趋势[2]。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）统计，2020年中国的前列腺癌预估发病率达15.6/10万[3]，位居男性恶性肿瘤发病率第六位，死亡率第九位；新发病例已超11万人，死亡人数超5万人[4]。
图1 前列腺癌发病率和死亡率的趋势
此外，我国前列腺癌患者确诊时的年龄更大、前列腺特异抗原(PSA)更高、分期更晚，因此5年生存率显著低于发达国家[5,6]。
图2 中外前列腺癌患者5年生存率
相较欧美国家，我国医疗方面还有不少的差距，虽然我国医疗服务总量全球第一，但医疗质量及可及性仅居全球第四十八位[7]。2006-2017年，中国每千人口医师仅1.8 人，但美国为2.6人[8]。我国的医疗服务质量可及性和安全性持续是医疗方面一个非常重要的抓手。
2021年《国务院办公厅关于推动公立医院高质量发展的意见》[9]从六个方面部署了推动公立医院高质量发展的重点任务包括构建公立医院高质量发展新体系、引领公立医院高质量发展新趋势等，引领公立医院高质量发展新趋势其中提到加强临床专科建设，推进医学技术创新，推进医疗服务模式创新，强化信息化支撑作用。
在加强临床专科建设方面，前列腺癌领域如何加强诊疗一体化的生态圈的建设非常的重要，前列腺癌诊疗一体化生态圈有六大目标（图3）。
图3 前列腺癌诊疗一体化生态圈六大目标
泌尿系统肿瘤诊疗一体化建设过程中，离不开常规的筛查、实施穿刺、病理的解读和标准化的治疗，在这个过程中需要去解决的4个问题，包括早期筛查、精准诊断、规范治疗和紧密的随访，要实现这样的一体化，需要有一些场所，还有一些硬件的条件，包括相关的设备专业的人员、教育、平台系统（图4）。
图4 泌尿系统肿瘤诊疗一体化“资源整合”驱动行业产品服务升级
我国已经开始了实践全省全市诊疗一体化模式的过程中，众多优秀案例涌现，如嘉兴模式；从学协会倡议到政府指导，都在不断推动模式建立。
由阿斯利康及其合作伙伴加入“一带一路”行动平台，致力于通过创新诊疗一体化方案的落地，推动“一带一路”沿线国家在前列腺癌领域的国际合作和推进医疗卫生基础设施建设，最终助力诊疗一体化方案走向国际化。
诊疗一体化对的行业标准逐步建立，实现提升医疗服务质量，上海医药行业协会及专家团队总结经验模式，审评筛选产品与服务，发布“诊疗一体化行业蓝皮书”。
郑军华教授总结道，泌尿外科诊疗生态圈是以“患者为中心”的探索专病领域诊疗一体化的优化模式，可以引领公立医院高质量发展，最终实现人民健康水平持续提升，助力实现《“健康中国2030”规划纲要》[10]的目标。
中国膀胱癌免疫新时代，向全程、联合、精准进发
23日，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授在尿路上皮癌分会场上对于目前我国膀胱癌的疾病负担及免疫治疗分享了“免疫新时代之中国膀胱癌诊治现状及未来“的专题报告。
图4 叶定伟教授在分享“免疫新时代之中国膀胱癌诊治现状及未来“
叶定伟教授首先提到了我国膀胱癌治疗的现状，目前仍面临挑战。中国膀胱癌疾病负担严重，新发和死亡病例均占全球第一，亟待干预。据Globocan 2020数据显示，中国膀胱癌新发病例85,694例，占全球14.9% ，中国膀胱癌死亡病例39,393例，占全球18.5%[11]。未来5年，我国膀胱癌新发和死亡病例仍将持续增长，随着人口老龄化，未来5年中国膀胱癌新发和死亡病例预计超过10万和4.8万[11]。而且相较于美国，我国膀胱癌患者就诊时分期更晚，预后较差，美国和中国膀胱癌整体5年总生存期（OS）率分别为77%和73%，我国晚期（III/IV期）膀胱癌5年OS率较美国低，亟需改善晚期患者预后[12,13]。
膀胱癌免疫治疗进入新时代，能否给膀胱癌患者带来生存方面的获益呢？
最近几年，多个免疫检查点抑制剂（ICIs）已获批用于晚期膀胱癌治疗，为该领域带来了重大突破，标志着尿路上皮癌（UC）进入了免疫治疗阶段 。国产ICIs如特瑞普利单抗在4月12日获批用于治疗含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性UC。
二线免疫治疗药物百花齐放，国产ICIs异军突起，以往如Pembrolizumab、 Nivolumab、 Avelumab均获美国食品药物管理局（FDA）批准用于二线UC的治疗，但国内无适应症或未上市。目前国内获批的二线免疫治疗药物包括用于PD-L1阳性晚期UC患者二线治疗的替雷利珠单抗和用于晚期UC患者全人群（PD-L1未经选择）二线治疗的特瑞普利单抗。
POLARIS-03研究结果显示，特瑞普利单抗在系统治疗失败的晚期UC患者总体人群及各亚组中均表现出了明确的抗肿瘤活性及持续的有效性，优异数据让特瑞普利单抗单药治疗为中国标准治疗失败的晚期UC患者提供了一种新的治疗选择[14,15]。
图5 二线免疫治疗百花齐放，国产ICIs异军突起
多项研究[14-21]显示，二线免疫单药治疗方面，总人群和PD-L1阳性人群均有获益。PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂达到的ORR差别较小，但在OS方面还是有明显差别。PD-L1阳性人群和PD-L1阴性/未知人群的ORR、OS差别非常明显，非选择人群的ORR、OS介于两者之间。在PD-L1阴性/未知人群、非选择人群和PD-L1阳性人群中，特瑞普利单抗的ORR分别为16.7%、25.8%、41.7%，OS分别为11.2、14.4和35.6个月[14,15]。
图6 二线免疫单药治疗，总人群和PD-L1阳性人群均有获益
一线免疫单药治疗方面，总人群疗效不佳，PD-L1阳性人群可见获益趋势，需进一步探索适用人群。几个重磅的研究探索了阿替利珠单抗[22,23]、帕博利珠单抗[24]、度伐利尤单抗[25]均显示出对PD-L1阳性人群的获益趋势。
一线免疫单药维持治疗方面取得突破 ，总人群及PD-L1阳性人群均有显著生存获益[26]，不可切除的局部晚期或转移性UC（mUC）经一线化疗未进展的患者，阿维鲁单抗维持治疗+最佳支持治疗（BSC）组与BSC组患者总人群OS分别为21.4个月和14.3个月，总人群PFS分别为3.7个月和2.0个月，PD-L1阳性人群OS分别为NE和17.1个月，PD-L1阳性人群PFS分别为5.7个月和2.1个月[26]。
图7 RC48-C014研究初步结果及不同HER2表达状态人群的肿瘤较基线变化情况
客观缓解率：ORR；完全缓解：CR；部分缓解：PR；ADC：抗体药物偶联物，RC48是一种抗HER2表达的ADC；MTD：最大耐受剂量；RP2D：II期临床推荐剂量；TRAE：治疗相关不良事件
免疫联合其他治疗方式是否可提高疗效呢？
II期NORSE研究[27]中，晚期不可切除的转移性的UC患者分配为靶向治疗或者靶向联合信迪利单抗治疗组。联合治疗组和单纯靶向治疗组的ORR 分别为68%与33%，联合组获益显著，而且单药组和联合治疗均可以观察到肿瘤缩小。
在免疫联合抗体药物偶联物（ADC）方面，有研究得到了良好结果，如RC48-C014研究28结果显示，特瑞普利单抗联合RC48（抗HER2表达的ADC）的治疗方案使总人群ORR高达94.1%，CR率和PR率分别达17.6%和76.4%，其中88.2%的患者快速缓解（8±1周首次评估中），且耐受性良好， 无4/5级治疗相关不良事件 （TRAEs），免疫联合ADC治疗表现出良好的协同效应。
DANUBE研究[29]未达到预设的研究终点，两组在PD-L1高表达（PD-L1≥25%）人群中OS未见明显差异，但有一定的差异趋势。意向治疗分析（ITT）人群中，也有类似趋势，但未达到明显差别。
图8正在进行的免疫联合方案相关临床研究
现今，更多免疫联合方案的相关临床研究正在进行中[30]。免疫联合治疗在局部晚期尿路上皮癌的探索也在进行，包括从晚期到早期的探索。免疫联合放疗（RT）研究[31,32]结果显示临床CR为71.4%，PR为4.7%，DCR为95%；未发现致命性TRAEs。顺铂不耐受/手术不可切的局部晚期膀胱癌，在DurvaRT显示出有意义临床获益。在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）新辅助治疗，免疫抑制剂新辅助治疗病理完全缓解（pCR）率达31%-58%[33-42]。
图9 MIBC新辅助治疗：免疫抑制剂新辅助治疗pCR率
III期 CheckMate274研究中，术后纳武单抗较安慰剂辅助治疗可显著改善DFS[43]，但III期 IMvigor010研究中，术后阿替利珠较安慰剂辅助治疗未见DFS显著获益[44]。MIBC围手术期治疗，更多免疫抑制剂方案正在进行中，包括免疫单药、免疫联合化疗、免疫联合其他等方案[45-46]。高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）方面，FDA已批准帕博利珠单抗用于不适合/不进行膀胱切除术的BCG无应答NMIBC患者，国内尚无NMIBC免疫治疗适应症获批。
图10 MIBC围手术期治疗，更多免疫抑制剂方案正在进行中
叶定伟教授在小结中指出，免疫单药方面，二线及一线维持治疗均有OS获益，一线获益人群有待进一步探索 ；免疫+靶向、免疫+ADC、免疫+放疗具有协同作用，获得更高的疾病控制率 ；双免疫治疗未取得突破。从mUC、MIBC到NMIBC，从二线、一线、新辅助到辅助治疗都在布局中。部分联合PD-1/L1抑制剂方案已见曙光，免疫联合肠道微生态改造等方案需要进一步探索，选择联合单药还是多药、最佳联合组合、序贯方案选择等还需进一步优化。分子标志物方面也在探索中，如肿瘤突变负荷（TMB）、分子分型、PD-L1等。还有很多问题需要解决，如哪些人适合应用、什么时候用？
我国膀胱癌免疫治疗未来需要继续向全程、联合、精准的方向努力。全程意味着从晚期后线患者逐步向围手术期甚至疾病更早阶段扩展，治疗线数前移，不断突破治疗布局；联合方案有免疫联合抗血管、化疗、多靶点药物、IO+IO以及其它治疗组合方式的多种选择；精准需要探索分子标志物，对免疫优势人群个体化进一步精准细分。
免疫时代的中国之路，我国学者应积极参与国际多中心研究的临床研究，基础研究需要发现新的免疫治疗靶点，转化研究需要医研企三方联合开发新靶点药物。免疫治疗是突破点，最终实现我国紧跟世界步伐，实现赶超。
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[10] 中共中央国务院印发《“健康中国2030”规划纲要》
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