出国看病|胰腺·胃肠道神经内分泌肿瘤的分类和治疗详解
胰腺·胃肠道神经内分泌肿瘤的流行病学
在日本，据说胰腺胃肠道NET中，尤其多在胰腺和直肠，少在小肠(中肠)，但在欧美，据说胃肠道是多在小肠，少在直肠，考虑发病部位有人种差异。
神经内分泌肿瘤的分类
胰腺·胃肠道NET不仅根据部位和进展程度，还根据各种观点进行分类，并在决定治疗方针时加以考虑。
1. 根据肿瘤发生部位分类
NET不仅要根据部位，还要根据发生学的分类，分为前肠、中肠、后肠三种来考虑治疗方针。
从前肠到后肠的各个器官
2.根据疾病分期（进展程度）差异分类（TNM分类）
虽然使用UICC（国际抗癌联盟）分类，但NET的TNM分类与其他癌及NEC分开进行。此外，胰腺NET和胃肠道NET的T分类不同。
TNM分类从以下三个要素将进展程度分类为stageI~IV。
UICC TNM分类
胰腺NET
T-原发肿瘤
〇TX 原发肿瘤无法评估
〇T0 未见原发肿瘤
〇T1 肿瘤局限于胰腺内，最大直径为2cm以下
〇T2 肿瘤局限于胰腺内，最大直径为2~4cm
〇T3 肿瘤局限于胰腺内，最大直径大于4cm或浸润十二指肠或胆管
〇T4 肿瘤浸润邻近器官（胃、脾、结肠、肾上腺）或大血管（腹腔动脉干或肠系膜上动脉）壁
N-局部淋巴结
〇NX 局部淋巴结转移无法评估
〇N0 无局部淋巴结转移
〇N1 有局部淋巴结转移
M-远处转移
〇M0 无远处转移
〇M1 有远处转移
疾病分期
胃肠道NET
胃肠道NET详细分类为胃、十二指肠、小肠、阑尾和结肠。特别是T分类，因为在消化管道NET中，每个器官的浸润深度和肿瘤直径与治疗方针和预后高度相关。胃肠NET的TNM分类细节在此略去。
3. 根据恶性程度分类（WHO分类）
该分类使用与细胞增殖相关的Ki-67指数和有丝分裂象的比值，是NET的特征分类。Ki-67指数是有丝分裂期肿瘤细胞的比例。
使用从肿瘤采集的组织，用Ki67进行免疫染色，在显微镜下观察，并根据Ki67阳性细胞与阴性细胞的比例计算。该指数越大，增殖速度越快。核分裂也进行HE染色，以确定在20个视野中有多少细胞正在发生裂变。数字越大，增殖速度越快。
2010年，根据WHO分类（消化系统）中的Ki67指数和核分裂，将胰腺胃肠道NET分为NET-G1、G2和NEC三类。
关于胰腺NET，2017年WHO分类（内分泌器官）对NEC部分进行了细分，新定义的NET-G3被纳入到NET-G1、G2、G3、NEC-G3四类中。 .
此外，2019年WHO分类（消化器官）进行了修订，将胰腺NET G3的定义纳入胃肠道，将胰腺和胃肠道统一为同一恶性肿瘤分类。
2019年WHO胰腺和胃肠道分类
4. 根据激素症状差异分类（TNM分类）
NET大致分为具有激素产生症状的功能性（症状性）和无激素产生症状的非功能性（非症状性）。这也是NET的一个特征分类，对决定治疗方案非常重要。
功能性NET
5. 按有无遗传病分类
超过90%的胰腺和胃肠道NET是散发性发病，但其中一些是伴随胚系基因的病理变异发生的遗传性疾病（所谓的遗传）。
遗传型NET的发病率并不高，占所有胰腺和胃肠道NET的5-10%，但在诊断NET时可能会发现遗传性疾病。
有多种遗传性疾病可导致NET，包括多发性内分泌肿瘤1型（Multiple endocrine neoplasia type 1 : MEN1）、希佩尔·林道综合征（von Hippel-Lindau disease：VHL）和神经纤维瘤病1型/ 芮克林病（nuerofibromatosis type 1/ von Recklinghausen disease）和结节性硬化症/ Bourneville-Pringle综合征（tuberous sclerosis / Bourneville-Pringle disease）。
导致胰腺胃肠道NET 的遗传性肿瘤一览
据说大约60%的MEN1型和大约8%～17%的VHL并发胰腺·胃肠道NET，而MEN1型并发胰腺·胃肠道NET最多。
此外，据说所有胰腺NET的4%~10%在MEN1的背景下发病（没有数据显示VHL在整个胰NET中所占的比例。在胰腺·胃肠道NET患者中适当诊断MEN1型或VHL患者是极其重要的。理由如下。
1. 伴随MEN1型和VHL等遗传性疾病的胰腺·胃肠道NET需要与散发性NET不同的治疗方案。
2. 如果确诊为MEN1型或VHL，MEN1的话是副甲状腺和下垂体的疾病，VHL的话是视网膜和中枢神经的血管母肿和肾癌等，有必要进行以早期诊断和早期治疗其他合并病变为目的的检查
3. MEN1和VHL都是常染色体显性遗传疾病，通过确认一名患者的诊断，未确诊的处于危险中的亲属可以通过症状前基因检测确认，有可能实现早期诊断及早期治疗。
如果有疑似MEN1或VHL的临床表现或家族史，建议进行基因检测（将是血液检测）。
关于MENI型
MEN1型的发病率估计约为3万人中1人。MEN1型主要有3种疾病：甲状旁腺功能亢进症、垂体腺瘤和胰腺·胃肠道NET。各自的患病率分别为甲状旁腺功能亢进症90%以上，垂体腺瘤30~60%，胰腺·胃肠道NET50~70%。胰腺胃肠道NET的发生部位各种各样，但胰腺NET是最常见的。此外，多发性小NET常分散在胰腺内，建议在决定手术适应症和手术方式时考虑肿瘤的数量和大小以及有无内分泌症状。
除胰腺胃肠道NET外，也很容易患胸腺NET。胸腺NET是MEN1型的2.5-5%左右，发病率低，但是恶性度高且预后不良，需要注意。
胰腺·胃肠道神经内分泌肿瘤 (NEN) 诊疗指南还指出，从胰消化管道NET诊断的时刻开始怀疑MEN1型，进行排除是很重要的。伴随MEN1型的胰腺胃肠道NET（应该主动怀疑MEN1型的胰腺·胃肠道NET）的特征如下。
主动怀疑多发性内分泌肿瘤1型（MEN1型）的胰腺·胃肠道NET
〇多胰/胃肠NET
〇复发性胰腺/胃肠NET
〇胃泌素瘤（不分年龄）
〇年轻的胰岛素瘤
〇高钙血症的并发症
〇MEN1相关的肿瘤并发症
〇MEN1相关肿瘤的家族史
关于 VHL
VHL中发生的主要病变及其患病率是中枢神经系统（主要是小脑、脑干、脊髓）血管母细胞瘤60~80%，视网膜血管瘤40~70%，肾癌20~50%，嗜铬细胞瘤10～20%，胰腺浆液性囊肿17～61%，胰腺NET 8～17%。特点是多发性、复发性且年轻时发病。
由于伴VHL的胰腺NET通常相对温和，因此胰腺·胃肠道神经内分泌肿瘤 (NEN) 实践指南也建议根据最大肿瘤直径为2cm以上和肿瘤倍增时间（肿瘤直径翻倍的时间）为500天以下来确定是否适合切除。
神经内分泌肿瘤的诊断
诊断成像和组织诊断都很重要。
消化道NET可以用胃镜和大肠镜直接观察肿瘤，对病变进行活检。内窥镜诊断的最新进展使得使用胶囊内镜和小肠镜诊断小肠NET成为可能。
另一方面，胰腺NET可以通过腹部超声、超声内镜 (EUS)、增强CT和MRI检查等发现。需要注意的是，胰岛素瘤和胃泌素瘤等功能性NET可能非常小且难以找到。组织诊断通过超声内镜引导下细针穿刺吸取活检术（EUS-FNA）进行。
在组织学诊断中，除了诊断是否为NET外，准确诊断上述Ki67指数和肿瘤恶性程度也很重要。
Octreoscan（生长抑素受体闪烁扫描）
高分化NET (NETG1、G2，部分NET- g3)会高频率地表达生长抑素受体，即原本存在于神经内分泌细胞中的受体。利用这一特点，将标记有诊断用放射性同位素铟（111In）的放射性药物（商品名：OctreoScan）注射到与生长抑素类似的物质喷曲肽中，通过拍摄，可以知道全身NET存在的部位。当怀疑NET，但现有影像诊断方法无法确认病变时，此方法有效。此外，通过检查生长抑素受体的表现，也可用于考虑使用生长抑素受体的治疗药物（生长抑素类似物制剂或PRRT等）的治疗适应症。
治疗神经内分泌肿瘤（NETG1~G3）
NET的治疗包括手术、局部治疗和药物治疗。
外科手术
NET的首选治疗方法是手术治疗（内窥镜切除或外科切除），是有望可以根治的治疗方法。如果有NET的话，即使有远处转移（尤其是肝转移），也可以考虑手术切除。此外，即使通过手术切除难以切除所有肿瘤，减重手术也有望缓解功能性症状并延长预后。
局部治疗
在NET中，肿瘤常转移至肝脏，已转移至肝脏的肿瘤可能无法全部切除。在这种情况下，使用导管杀死肝脏中的癌细胞，使用针头烧灼肿瘤，并进行射频消融等局部治疗。
药物治疗
近年来，以胰腺·胃肠道的神经内分泌肿瘤为中心开发了新的药物疗法，日本也开始使用。
生长抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽）
最初，给予生长抑素类似物以缓解功能性NET的症状。但临床试验也表明，奥曲肽和兰瑞肽对非功能性NET具有抗肿瘤作用。因此，奥曲肽适用于胃肠道NET，兰瑞肽适用于胰腺胃肠道NET保险范围内。
依维莫司
依维莫司是一种针对mTOR的靶向药物，主要参与NET的细胞增殖。可见对胰腺NET的治疗效果并于2011年开始使用，对肺、胃肠道、不明原发的NET的有效性已得到证实，从2016年开始，可以对所有的NET使用。
舒尼替尼
舒尼替尼是一种特异性抑制血管生成生长因子受体的药物。由于显示对胰腺NET有效，因此从2011年开始用于胰腺NET。
链脲佐菌素
链脲佐菌素是属于硝基脲系统的烷化剂，在WHO分类NET的概念提出之前，其安全性和有效性已在临床试验中得到验证，甚至在依维莫司和舒尼替尼出现之前就已在欧洲使用。自2015年以来，它已在日本用于胰腺胃肠NET。
肽受体放射性核素治疗 (Peptide receptor radionuclide therapy；PRRT)
PRRT是将与NET中的生长抑素受体亲和性高的肽与放射性物质（放射性同位素）结合而成的药物注射给患者，从体内进行放射线照射的治疗，也被称为内照射治疗。在欧洲和美国进行的临床试验 （NETTER-1）中，报告了中肠NET原发的疗效。PRRT作为NET的治疗方法，在欧美被广泛使用，但由于在日本无法进行治疗，所以想要接受PRRT治疗的患者，到目前为止都必须前往海外才能接受。但是，由于PRRT的治疗药物于2020年8月向厚生劳动省提交了生产和上市许可申请，预计到2021年，日本也可以开始PRRT的治疗。这对患者来说是一个巨大的福音。