《cell》最新研究揭示肠道细菌如何影响大脑发育
人们以往认为，营养、教育和遗传是影响大脑发育的最重要因素。事实上，越来越多的科学研究提示：肠道菌群在大脑发育和功能中发挥着不容忽视的关键作用；大脑神经细胞的生长、神经细胞的凋亡、神经髓鞘的形成和功能、神经胶质细胞的生长和功能、血脑屏障的渗透性等都与肠道菌群密切相关。
一. 早产儿的大脑损伤和肠脑损伤
人类妊娠过程可分为三个独立阶段，每个阶段为3个月，第一阶段为0-13周，第二阶段为14-28周，第三阶段为29-40周，其中37周龄后出生的孩子为足月儿，37周龄之前出生的孩子为早产儿，28周前出生的孩子为极早产儿。
人类大脑的发育实际上贯穿了整个妊娠时期。胎儿在第3-4周形成神经管，第10周左右形成大脑基本结构；第8周时神经元/细胞开始往特定部位迁移，迁移到目的地后，这些神经细胞之间开始建立突触连接，在25周左右开始神经连接启动阶段性的发育程序，突触修剪以去除不再必要的连接；在怀孕最后3个月（第三阶段），大脑进入快速生长期，从第28周到第40周，大脑体积能增加将近一倍，这一阶段的大脑发育主要体现在两个方面，一是形成各种类型神经细胞，一是神经细胞的髓鞘化（相当于给电线外面加上绝缘层），提升大脑的发育的完整和功能。
早产儿原本还处于胎儿发育期，由于各种原因提前出生，身体各器官尚未成熟到适应自然环境，往往需要进行特殊护理才能生存下来。随着医疗技术进步，早产儿死亡率不断降低，大部分早产儿都能长大成人。但不断增加的数据显示，与足月儿相比，早产儿成年后出现神经发育障碍、行为问题和心理问题的风险与正常出产的个体相比显著增加。
研究表明，对于早产儿，出生越早，被扰乱的大脑发育步骤越多，大脑就越脆弱越易受损，极早产儿的大脑损伤往往比早产儿更加严重。
对于极早产儿，由于在妊娠第二阶段就过早离开母体，此时他们的大脑皮层表面沟回尚未完全形成，因而出产之后极易出现癫痫症状，另外由于连接左右大脑的胼胝体尚未发育完全，左右脑之间的信息传递也会受到明显影响。
妊娠第三阶段离开母体的早产儿，由于大脑髓鞘化尚未完成，他们的神经细胞间极易出现“短路”问题，信息传递效率和准确性大大降低，因此这些个体较多的是往往难以集中注意力，学习、记忆和认知能力受损。
信息超载（Information Overload）是早产儿大脑发育的另一个巨大挑战。对于成年人来说，短时间内接收到超出处理能力的信息会让人无所适从，焦虑不安；对于早产儿来说，从妈妈腹中的简单安全环境中来到自然环境中，突然出现的声音（听觉信息-耳朵）、光线（视觉信息-眼睛）、气味（味觉信息-鼻子）、味道（味觉信息-口舌）、感触（触觉信息-皮肤）等信息会大大超出大脑处理能力，严重扰乱大脑发育，为日后的各种神经发育障碍、行为问题、认知问题和心理问题等埋下隐患。
随着医疗技术进步和医疗条件改善，早产儿的生存率明显提高，但幸存下来的很多人可能会伴随严重并发症，甚至终生神经发育障碍。
二. 肠道克雷伯氏菌通过菌-肠-免疫-脑轴引起早产儿大脑损伤
2021年10月13日，奥地利科学家在《Cell》杂志上发表了一项重磅研究，揭示了极早产儿大脑损伤与肠道细菌的关联。
在这项研究中，奥地利医科大学的研究者对60名极早产儿（28周龄前出生）的肠道菌群、免疫指标和神经生理学发育进行了系统研究（追踪了3个多月），这些极早产儿出生后都进入新生儿监护病房接受标准的特殊护理，直至能够出院正常生活。结果发现：
1. 7名极早产儿夭折，53名极早产儿（53名）治疗后达到出院标准，其中38名出现轻度脑损伤，15名及出现重度脑损伤。
2. 在出现脑损伤之前，极早产儿已经表现明显异常的神经生理特征，皮层神经电活动表现出受抑制状态，颅氧饱和度明显不稳定。
2. 极早产儿出生后高水平的VEGF-A和IL-17a相关促炎介质诱发的促炎T细胞分化（主要是γδ T细胞），及随后对神经保护介质（BDNF和PDGF-BB）抑制可能是脑损伤的主要原因。
3. 产后极早产儿肠道菌群数量不断增加，在4-6周时接近顶峰此后趋于平缓。早产儿的肠道菌群发育中，最引人注意的是克雷伯氏菌。严重脑损伤的极早产儿出生后克雷伯氏菌含量并不高，但产后四周时就增加了1.7倍(以高毒性肺炎克雷伯氏菌为主），随后可形成以克雷伯氏菌主导的稳定菌群；特别是肺炎克雷伯氏菌含量与脑损伤严重程度显著相关。这种克雷伯氏菌主导，富含韦荣球菌和双歧杆菌的稳定菌群类型与脑损伤密切相关。
4. 出生后早产儿的肠道从局部缺氧逐渐过渡到基本缺氧，随着厌氧菌逐渐占据主导地位，在无氧代谢中发挥关键作用的短链脂肪酸含量不断增加，在出生后50天左右达到顶峰。在产后一个月时，甲酸盐含量最高，随后丙酸和丁酸盐含量不断增加，这种变化与严格厌氧菌（如梭菌和韦荣球菌）的增加趋势一致。但是这种过渡过快反而有害，丁酸的过早增加与脑损伤有关。
5. 对于菌群、代谢、临床、免疫和神经生理数据的整合分析显示：严重脑损伤极早产儿的促炎症T细胞分化可由早期的IL-17a和VEGF-A等促炎介质含量增加驱动，促炎的γδ T细胞数量增加和这些促炎介质水平增加与克雷伯氏菌含量密切相关。
下图简述了这项研究的发现
三. 克雷伯氏菌是什么
克雷伯氏菌在自然界中分布广泛，经常在土壤、水、食物以及动物呼吸道和肠道中出现，在生物分类中属于变形菌门、肠杆菌科、克雷伯氏菌属，与大肠杆菌和志贺氏菌为同一科的亲戚。克雷伯氏菌属主要有四种菌：肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、土生克雷伯氏菌和植生克雷伯氏菌。
克雷伯氏菌为革兰氏阴性短杆菌，有荚膜和菌毛，兼性厌氧生活。土生克雷伯氏菌和植生克雷伯氏菌主要出现在土壤、水和植物中；肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌也在环境中存在，但主要定居在人和动物呼吸道和肠道。
肺炎克雷伯氏菌无疑是这一菌属中最有名的菌，致病性最强，分为三个亚种：肺炎亚种、臭鼻亚种和硬鼻结亚种，可引起肺、支气管、泌尿道、脑等器官感染以及创伤感染等，是最常见的院内感染菌和超级耐药菌之一。肺炎克雷伯氏菌的致病性与其荚膜抗原、内毒素、菌毛（促进黏附到上皮细胞上）、铁载体（抢夺铁）、含耐药基因、形成生物膜和产生氨能力等密切相关。一旦发生克雷伯氏菌肺炎，即使充分治疗，死亡率也在60%以上。很多手术患者或者接受放化疗患者的生命质量中最受威胁的不一定是自己所患疾病本身，而是与克雷伯氏菌的感染增殖和扩散更有关系。
在正常情况下，克雷伯氏菌在人体呼吸道和肠道中的数量并不多，它们的生长被大量肠道有益菌和中性菌抑制，因此处于劣势地位。但当免疫力低下（比如严重糖尿病、慢阻肺、重症监护病人、机械通气病人、严重外伤或新生儿等情况）的人常用各种药物治疗，可以导致克雷伯氏菌大量增殖引发严重感染。有研究发现：2周的抗生素治疗就能将克雷伯氏菌的定植率增加2-4倍！
四. 食与心点评
数万年的进化过程使得人的肠道微生物与肠脑（肠道微生物+肠）和大脑形成同步协调发育的模式。在自然的生长发育过程中，肠道微生物、肠脑和大脑就能同步协调发育，形成健康的身体和心理。但在人的发育期，三者中任何一个的异常，都会对其他两者产生多米诺效应般的严重影响影响。当肠道微生物异常时、不仅会扰乱消化、免疫、内分泌、肠脑和大脑的发育和功能，还会对人的心理、行为和认知产生持久影响。
对于早产儿来说，过早从母亲的子宫中超前分娩来到自然世界，肠道微生物、肠脑和大脑的发育都明显提前，而这种提前，将给三者的协同发育带来巨大挑战，也会给早产儿的生命和健康带来巨大威胁。
对于健康人来说，克雷伯氏菌可以生存在呼吸道和肠道，但这种条件致病菌只能作为少数菌存在，对整体菌群状态并无显著影响；但是对于早产儿，过早接触外界环境让他们的肠道可能形成以克雷伯氏菌为优势的定植菌群，这种定植虽然可能稳定，但形成的一种促炎肠道微环境，不仅引发肠道炎症，还会扰乱整个免疫系统的发育和功能，引起系统炎症和大脑炎症，通过菌-肠-免疫-脑途径损害大脑的发育和功能，引起严重大脑损伤，甚至可能危及生命。
不管是对于早产儿、健康婴儿、儿童、青少年正在发育中的大脑、成人相对成熟稳定的大脑，还是老人开始衰退的大脑，肠道微生物都有明显影响。健康的菌群才能促进大脑发育，提升大脑功能，减轻大脑炎症，延缓大脑退化。
食与心会持续关注并为大家介绍这一领域进展，敬请期待。
参考材料
https://www.nrichkidsnews.com.au/babies-born-early-can-have-brain-injury/ https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.08.004 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnint.2018.00033/full