FIDELIO-DKD研究将打开慢性肾病合并糖尿病管理的全新局面

编者按

2020年10月23日，美国世界肾脏病年会（ASN）震撼公布FIDELIO-DKD研究（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02540993），这项探索糖尿病肾病新药的大规模Ⅲ期RCT研究表明Finerenone可显著显著降低肾脏复合终点风险，同时降低心血管事件风险，且安全性良好。其结果已在线发表于NEJM。正可谓一石激起千层浪，这项堪称里程碑式的研究证实了Finerenone为首个可为糖尿病肾病患者带来心肾获益的盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）类药物，激起了学术界的广泛热议！

FIDELIO-DKD研究主要结局

2015年至2018年间，FIDELIO-DKD研究纳入全球48个国家1000多个中心5734例慢性肾病合并2型糖尿病（T2DM）患者。所有受试者平均年龄>65岁，平均基线收缩压为138mmHg，平均糖尿病病程近17年，平均基线HbA_1c为7.7%，白种人约占63%，亚洲人占25%，黑人不足5%。中位随访时长为2.6年。

FIDELIO-DKD研究主要复合终点包括肾功能衰竭、肾脏死亡和肾小球滤过率（eGFR）较基线下降>40%。Finerenone组肾脏不良结局的绝对风险降低3.4%，相对风险降低18%。也就是说，采用Finerenone治疗32例慢性肾病合并T2DM患者，其中1例患者可获得肾脏获益。

FIDELIO-DKD研究次要复合终点包括首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院。Finerenone组心血管不良结局绝对风险降低2.4%，相对风险降低14%。也就是说，采用Finerenone治疗42例慢性肾病合并T2DM患者，其中1例患者可获得心血管获益。

此外，FIDELIO-DKD研究结果显示Finerenone安全性良好。尽管Finerenone组高钾血症发生率高于安慰剂组，但因钾升高而停药的比率低于盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯。

Finerenone仅轻度升高血钾水平

受试者对Finerenone表现出很好的耐受性，Finerenone导致的血钾升高水平约为0.2 mmol/L，其临床意义显著低于当前广泛应用的螺内酯等引起的高钾血症。具体而言，Finerenone组2827例患者的高钾血症发生率为16%，安慰剂组2831例患者的高钾血症发生率为8%。Finerenone组因高钾血症导致的停药率高于安慰剂组（2.3% vs. 0.9%）。研究中不足10%患者接受了钾螯合剂治疗。

然而，对比其他研究结果发现，相比于螺内酯治疗，Finerenone治疗中因高钾血症而停止治疗的比例下降10倍（2.3% vs. 23%）。据此，研究者假设Finerenone导致临床意义不大的高钾血症，可能是由于它不会产生残留在体内的活性代谢物，而螺内酯会产生半衰期约为1周的活性代谢物。

专家热议

堪萨斯城密苏里大学医学院Mikhail N. Kosiborod博士表示：“相比于安慰剂，Finerenone确实增加了高钾血症风险。在缺乏直接对比研究的情况下，很难比较Finerenone与螺内酯或依普利酮的高钾血症风险。幸而，FIDELIO-DKD研究中观察到的高钾血症发生率总体上与预期相当，且严重高钾血症发生率相当低，这是令人放心的。“

费城爱因斯坦医学中心Janani Rangaswami博士表示：“不良反应的结果显示， Finerenone至少与其他MRA类药物一样安全。受试者本身的高危因素也可以解释高钾血症的发生，受试者中大多为中、重度糖尿病肾病，伴有蛋白尿，甚至eGFR<25ml/min/1.73㎡。而且，所有受试者均接受最大剂量的血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂治疗，以抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）。考虑到这些背景，FIDELIO-DKD研究中的高钾血症发生率是可接受的。”

肾脏获益类药物协同高效护肾

FIDELIO-DKD研究中，几乎所有受试者都使用RAS抑制剂，不足5%受试者使用SGLT2抑制剂。尽管如此，Kosiborod、Rangaswami博士都对三药联合改善慢性肾病合并T2DM患者的心肾结局充满期待。CREDENCE研究、DAPA-CKD研究结果也表明SGLT2抑制剂是改善慢性肾病结局的关键药物。对糖尿病肾病患者而言，RAS抑制剂和SGLT2抑制剂双药联合的肾脏获益是“明确的“。

经过CREDENCE研究、DAPA-CKD研究及FIDELIO-DKD研究，Kosiborod博士、Rangaswami博士不约而同地支持——认真考虑三联疗法治疗糖尿病肾病的前景。未来，还需要三联疗法的研究加以验证。此外，Finerenone的目标人群不宜扩大到非T2DM患者或者不满足FIDELIO-DKD研究纳入标准的患者。

Rangaswami博士对SGLT2抑制剂联合Finerenone治疗的潜在疗效持乐观态度，因为这两种药物可能以不同但互补的方式发挥作用。SGLT2抑制剂似乎主要通过血流动力学效应发挥其肾脏保护作用，而Finerenone可能主要通过抗炎、抗纤维化发挥作用。

结语

FIDELIO-DKD研究的公布是一大利好消息！对于慢性肾病合并T2DM患者而言，Finerenone的心血管、肾脏获益是巨大的，具有显著的临床意义。慢性肾病合并糖尿病的管理或将打开一个全新局面，让我们拭目以待！

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）