【肾世图卷】一文了解足细胞病-part 2
四
临床症状
1
蛋白尿
💊 至少50%的尿蛋白为白蛋白，是足细胞病的主要特征
💊 尿蛋白排泄量决定了足细胞病的严重程度
➡️ 亚肾病性蛋白尿
➡️ 肾病性蛋白尿
➡️ 肾病综合征
下表显示蛋白尿定义，成人标准来自KDIGO；儿童标准来自国际儿科肾脏病学会👇👇👇
2
低蛋白血症
💊 尿中丢失白蛋白的量超过肝脏生成的量，血浆中白蛋白量降低
💊 正常情况下肝脏每天可以合成接近15g的白蛋白
➡️ 研究表明，足细胞病存在的炎症因素，比如 TNF和IL-1抑制肝脏白蛋白合成
💊 即使患有相同遗传疾病的患者，低白蛋白血症的患病率也有所不同
➡️ 原因尚不清楚
➡️ 可能是近端小管分解白蛋白，使氨基酸返回循环的能力不同造成
3
水肿
导致水肿两个机制：
💊 水钠潴留
蛋白尿和蛋白酶尿 ➡️ 影响肾小管对钠的重吸收 ➡️ 动脉高压和高血容量
💊 细胞外容积迁移
尽管体内总钠量高，但血容量降低
👉 在成人中，蛋白尿的发生通常是渐进的 ➡️ 血浆和肾间质的渗透压平行下降 ➡️ 液体向细胞外迅速转移以及AKI的发生率较儿童少，水肿主要由肾脏中钠潴留增加，钠的正平衡引起
👉 在儿童中，大量蛋白尿急性发作,伴有严重的低蛋白血症(通常<1g/dl) ➡️ 间质组织中白蛋白没有平行的下降 ➡️ 导致大量液体从血浆转移到间质
4
血栓栓塞
💊 肾病综合征的患者即使没有症状，也存在高凝状态
💊 许多因素参与高凝状态的形成，导致血栓栓塞倾向，尤其是肾静脉
➡️ 尿中内源性抗凝剂的丢失(抗凝血酶III、纤溶酶原、蛋白C和蛋白S等)
➡️ 血小板活化增加
➡️ 高纤维蛋白原血症
➡️ 纤溶酶原激活被PAI-1抑制
➡️ 循环中存在高分子量纤维蛋白原片段
5
高脂血症
💊 血浆渗透压降低 ➡️ 刺激肝脏合成脂蛋白
💊 在肾病综合征中，血浆胆固醇、LDL、甘油三酯和脂蛋白A明显升高。VLDL和LDL相关的载脂蛋白B、C-II和E升高
💊 然而在肾病综合征中，HDL胆固醇水平正常或者降低，HDL相关的载脂蛋白A-I和A-II水平通常正常
💊 脂质和脂蛋白谱的变化增加了血栓栓塞，动脉粥样硬化和进行性肾脏疾病的风险
6
贫血
肾病综合征的患者常由于尿中铁、转铁蛋白、促红素、钴胺传递蛋白、以及其他金属元素（比如铜）的丢失，从而发展为贫血
7
内分泌紊乱
💊 甲状腺球蛋白尿中丢失增加 ➡️ 甲状腺激素(总T4、T3)↓，游离T3、T4、TSH可能不变，患者临床上甲状腺功能正常
💊 血清25-羟基维生素D和总骨化三醇的浓度降低，但与功能相关的游离骨化三醇的浓度通常正常
💊 低血钙症是由于低白蛋白血症引起的，不会影响生理上重要的离子钙浓度。因此不建议使用维生素D替代疗法
8
感染
💊 肾病综合征患者，尤其儿童，罹患严重细菌感染的风险大，包括：肺炎、脓胸、腹膜炎、败血症、脑膜炎、蜂窝织炎
💊 菌尿常见
💊 获得性免疫缺陷造成患者感染风险增加
➡️ 尿中IgG丢失导致低丙种球蛋白血症
➡️ 尿液中替代补体因子B和D丢失导致水平降低
➡️ 免疫抑制剂的应用
五
诊断
💊 足细胞病不能通过排除诊断，肾脏活检是明确诊断的唯一方法
➡️ 肾活检中，光镜和荧光对鉴别和估计预后很有价值，电镜提供足突和基底膜的更多信息
➡️ 常见肾脏活检病理表现见下图👇👇👇
a 弥漫性肾小球系膜硬化 (箭头所示) b微小病变在光镜下表现为正常肾小球 c 电镜示足突广泛融合 (箭头所示) d 局灶节段性肾小球硬化 e 塌陷性肾小球病
💊 肾活检应结合家族史、血清学检验、影像检查、家族史和基因检测等
💊 无法确定肾病综合征的病因可能会导致治疗失败，甚至恶化
💊 所有可能引起足细胞病的原因见下表 👇👇👇
💊 推荐的实验室检查指标如下表👇👇👇
💊 基因检测推荐应用于
➡️ 激素治疗无效的儿童和年轻患者(30岁以下)，这些患者中出现基因突变的概率可以达到30-60%
➡️ 激素抵抗性的成年患者，发生基因突变的概率可以达到14-21%
➡️ 有家族史的患者
💊 遗传性足细胞病包括：隐性、显性和伴性遗传
💊 全外显子测序可得到更多信息，发现新的突变，提高激素抵抗性足细胞病的基因突变检出率
💊 黑人患者应考虑检测APOL1风险等位基因(G1、G2)
六
治疗
💊 足细胞病的治疗目标是缓解肾病综合征和预防肾衰竭。蛋白尿的缓解与肾衰竭的减少相关
💊 当前的指南依靠临床试验证据
💊 除了最初使用类固醇治疗外，相当大比例的足细胞病患者还需要个性化的方法，避免不必要的药物毒性
1
非肾病性蛋白尿
💊 以限制盐摄入和RASi治疗为主
💊 小剂量的噻嗪类利尿剂(如氢氯噻嗪)可以加强治疗疗效，并且具有抗蛋白尿效果
2
初发肾病综合征
💊 口服激素治疗(疗程2-3个月)为首选，适用于
➡️ 初发肾病综合征、未做活检的儿童和青少年患者，以及没有高血压和镜下血尿，血肌酐和补体水平正常，没有其他肾外症状的成年患者
➡️ 80–90%的患者在4周治疗后可以完全缓解
💊 激素治疗后不能缓解及仅部分缓解的患者应归类为激素抵抗型肾病综合征(SRNS) ➡️ 建议进行活检和基因检测
💊 成年患者中，麦考酚酯(免疫抑制剂)可以与小剂量激素合用，促进缓解，减少复发
成人和儿童治疗反应的临床定义见下表 👇👇👇
3
激素依赖型肾病综合征（SDNS）和反复复发型肾病综合征（FRNS）
💊 对激素治疗有反应的患者(80%的儿童和70%的成人)都会经历一次或多次复发，较多患者会进展为激素依赖或反复复发
💊 理论上这些患者仍对激素敏感
💊 儿童
➡️ 初发<5岁的儿童，复发的风险最大，原因不明
➡️ 随着时间进展，几乎所有患有FRNS的儿童的复发次数都会逐渐减少，并且许多儿童最终会持续缓解甚至永久缓解
💊 成人
➡️ 长期转归的数据有限
➡️ 儿童时期经常复发或SDNS的患者在成年后仍有复发的风险，大多患者伴有药物不良反应
💊 多种糖皮质激素治疗方案已经应用于SDNS和FRNS患者，需要个体化调整剂量
➡️ 隔日疗法(常用于儿童)和免疫抑制剂的应用可减轻激素副作用
➡️ 免疫抑制剂包括钙调蛋白抑制剂(CNI: 环孢素和他克莫司)、利妥昔单抗、左旋咪唑和环磷酰胺等
① 使用CNI时应注意其肾毒性
② 越来越多的研究表明利妥昔单抗可以减少SDNS和FRNS患者的复发，减少激素使用剂量 ③ 环磷酰胺的疗效也有报道，但由于其安全性问题，许多发达国家已经不再使用
④ 一些报道表明，儿童患者中，吗替麦考酚酯和左旋咪唑疗效相似，但不如环孢素
⑤ 促肾上腺皮质激素的应用尚有争议
4
激素抵抗型肾病综合征（SRNS）
💊 SRNS患者予以免疫抑制剂治疗之前，应当进行基因检测，排除基因突变因素
💊 基因检测常需要4-6周甚至更长时间，此期间患者可选择二线药物进行治疗
💊 一旦确定基因突变因素 ➡️ 应停用免疫抑制剂 ➡️ 改为RASi为主的缓解蛋白尿和延缓CKD进展的治疗方案
💊 免疫抑制剂建议联合应用CNI+吗替麦考酚酯
➡️ 约60%的SRNS患者，中等剂量的环孢素和他克莫司治疗有效，由于停用常复发，建议延长疗程至1-3年
➡️ 吗替麦考酚酯虽然只能在小于半数的患者中达到缓解，但是其应用可以减少CNI的剂量和肾毒性
💊 限制钠摄入和RASi对维持GFR很有帮助
💊 近期的二期临床试验报道，相比于单ARB药物厄贝沙坦，Sparsentan(高度选择的血管紧张素II和内皮素A受体的双重抑制剂)有更好的减少蛋白尿效应
5
个性化治疗
💊 基因检测可以避免不必要的免疫抑制剂治疗
➡️ 辅酶Q10生物合成基因突变(COQ2、COQ6和ADCK4)患者，口服辅酶Q10补充治疗有效
➡️ 胶原基因突变患者使用RASi，避免使用CNI加重肾损伤
➡️ Fabry病和胱氨酸贮积症患者可以从酶替代疗法和胱氨酸去除疗法中获益
➡️ 一些中等蛋白尿患者，识别C-terminal CUBN突变，不需要治疗预后仍很好
6
免疫抑制治疗总结
伴有蛋白尿或肾病综合征的儿童诊断和治疗流程图👇👇👇
💊 亚肾病蛋白尿(>0.5g/d)的儿童，予以RASi治疗，随访
💊 如蛋白尿与其他症状(例如高血压)相关，则需要进行肾脏活检以排除其他肾小球疾病，并对其进行相应的治疗
💊 根据肾功能和残余蛋白尿确定每位患者的随访时间和频率，但是，即使是长期完全缓解且肾功能正常的患者，也至少应进行年度评估
💊 患有特发性肾病范围蛋白尿或肾病综合征的小儿患者应使用类固醇治疗，治疗反应决定进一步的治疗方案
➡️ 类固醇耐药
① 进行活检和基因检测，在等待基因检测结果的同时，开始使用二线免疫抑制剂进行治疗
② 通过对患者及其家人重新评估来确认不确定或意外的遗传诊断
③ 确定遗传诊断后，应对识别出的基因进行个性化治疗
➡️ 达到完全或部分缓解
① 随访
② 在复发时用类固醇进行治疗
➡️ 对于频繁复发和类固醇依赖
① 加用免疫抑制剂
伴有蛋白尿或肾病综合征的成人诊断和治疗流程图👇👇👇
💊 肾脏活检，实验室检查和肾脏成像(以及可能的基因检查)排除了其他肾小球疾病及足细胞病的继发因素
💊 亚肾病性蛋白尿通常用最大剂量的RASi治疗
💊 根据肾功能和残余蛋白尿对患者进行纵向随访，即使长期完全缓解且肾功能正常的患者也应进行年度评估
💊 特发性肾病范围蛋白尿和肾病综合征的患者，需接受一疗程的类固醇治疗和RASi治疗。对类固醇的反应决定进一步的治疗方法
➡️ 对类固醇耐药
① 应进行基因检测，在未得到结果前，应考虑使用二线免疫抑制剂治疗
② 确定遗传诊断后，应针对已鉴定的基因进行个体化治疗
➡️ 完全或部分缓解，则应随访并在出现复发时重新使用类固醇治疗
➡️ 频繁复发和类固醇依赖，应考虑加用免疫抑制剂
免疫抑制治疗相关的潜在不良反应 👇👇👇
7
并发症的处理及注意事项
1
水肿
💊 袢利尿剂和限制钠摄入(<2g/d)，应注意低血容量症状
💊 难治性水肿可以采用袢利尿剂合用噻嗪类利尿剂、氨苯蝶啶或乙酰唑胺等
2
血脂异常
💊 使用他汀类药物控制血脂
💊 应注意药物相互作用，如环孢素会升高血浆他汀类药物浓度
3
血栓栓塞
💊 成年肾病综合征患者发生动静脉血栓的概率高达10-40%，尤其是深静脉和肾静脉血栓
💊 肾病综合征儿童仅2％至3％报道出现了静脉和动脉血栓形成，可能由于许多发作无症状，被低估了
💊 具有肺和心血管症状时，应警惕肺栓塞可能，及时进行放射性核素扫描确诊
💊 预防性口服抗凝药推荐应用于：
➡️ 首次血栓栓塞后
➡️ 白蛋白<2 g/dl
➡️ 纤维蛋白原>6 g/l
➡️ 抗凝血酶III<10%正常值
4
感染
💊 为预防肺炎球菌感染，肾病综合征儿童接种肺炎球菌疫苗。尚未接受过免疫接种的肾病蛋白尿成人也应接种肺炎球菌疫苗
💊 如果先前未接种过疫苗，水痘也可导致这些患者的发病率和死亡率增加
💊 尽管过去一直不鼓励接受免疫抑制治疗的儿童使用减毒活疫苗，但最近的一项前瞻性研究表明，CD4+T细胞计数>500/mm3，血清IgG水平>300 mg/dl的儿童可以安全接种两剂水痘疫苗
💊 疫苗接种可以减少肾病综合征复发风险
8
移植后复发
💊 约1/3的FSGS患者在接受肾移植之后，活检时发现复发
💊 移植后复发的强预测因素是：患者先前对激素和免疫抑制剂治疗的反应（这也提示了足细胞病与免疫因素和循环因子相关）
💊 移植后复发患者常与发病年龄早、严重低蛋白血症、以及快速进展为ESRD相关
💊 多见于特定基因突变、单个肾单位GFR升高、以及肾单位丢失相关的足细胞病
💊 有研究表明，尿载脂蛋白A-Ib(载脂蛋白A-I的一高分子量形式)可以作为足细胞病移植后复发的生物标记物
💊 血浆置换通常用于肾脏移植后复发的足细胞病变治疗，去除循环因子
七
预后
💊 激素治疗反应是决定预后的关键因素，激素治疗可以达到缓解的病人常不会进展为ESRD
💊 75–92%的MCD患者和47–66%的FSGS患者经过激素治疗后可以缓解
💊 激素抵抗是肾功能下降的独立强预测因素，此外大量蛋白尿、肾功能不全、间质纤维化和小管萎缩也与ESRD进展密切相关
💊 基因相关的足细胞病预后普遍较差，>50%患者5年内进展为ESRD
💊 系统性疾病相关的足细胞病的预后依赖于系统性的病因
💊 随着对分子和细胞机制的了解，足细胞病被认为是来自遗传，表观遗传，转录，蛋白组学，生理，代谢，免疫，病毒，可能的心理因素，以及我们尚未意识到的其他因素的某种组合
💊 多个减慢并可能阻止足细胞损伤的新疗法临床试验(见下表)正在进行中，将来刺激足细胞再生的疗法也有可能会出现
Ref
1 Nat Rev Dis Primers. 2020 Aug 13;6(1):68
2 Am J Kidney Dis. 2020 Jun;75(6):955-964