聚乙二醇修饰小分子药物的修饰位点(氨基/羧基/疏基/二硫键/糖基)
鉴于PEG修饰对药物性质产生的巨大影响，PEG修饰成为药物研发以及已上市药物药效改善的重要途径。那么，如何进行PEG修饰则成为重中之重。
首先，需要选择合适的PEG来进行分子修饰。对修饰剂的选择主要考虑以下5个方面：
(1)PEG相对分子质量（Mr）的选择要综合考虑生物活性和药代动力学两方面的因素。应用过大的PEG修饰蛋白药物会导致药物丧失绝大部分的生物活性。而使用低Mr (<20000)的PEG修饰蛋白药物，修饰后的蛋白药物较原型药物在生物活性和药代动力学性质上没有本质改变，所以，一般选择在40000- 60000范围内的PEG作为修饰。
(2)修饰位点的选择要根据蛋白质构效关系分析，选择不与受体结合的蛋白质表面残基作为修饰位点，这样修饰后的蛋白质能够保留较高的生物活性。常用的修饰位点有氨基修饰、羧基修饰和巯基修饰；
(3)PEG修饰剂与氨基酸反应的特异性依赖于修饰剂的化学性质与修饰位点的选择。目前常见修饰剂见表1；
(4)PEG修饰剂的水解稳定性和反应活性取决于活化基团的稳定性和修饰反应的条件控制，特别是pH的控制。一般来说，PEG修饰剂的反应活性高，则其稳定性就差，容易水解；
(5)PEG修饰后的蛋白活性、毒性和抗原性与PEG的大小和修饰类型有关。一般随着PEG 的Mr的增大，蛋白的活性损失也逐渐增加，另外不同的PEG修饰剂对蛋白的生物活性影响不同。
最后，选择合适的蛋白质氨基酸残基位点或小分子药物位点进行定点修饰。用活化后的PEG对合适的蛋白质氨基酸残基进行定点修饰，从而改善天然蛋白质的疗效。蛋白药物PEG修饰技术中最大的问题就是无法实现定点修饰,修饰产物不均一，给分离纯化带来很大难度,也很大程度上阻碍了临床应用。根据蛋白质的氨基酸性质和PEG衍生物的特点，科研人员在用PEG进行修饰时，根据蛋白质的构效关系进行分析，选择不与受体结合的蛋白质表面残基作为修饰位点，这样修饰后的蛋白药物除具有PEG修饰所带来的优良性质外依然具有较高的生物活性。目前，已上市药物中常见的修饰位点有氨基、羧基、疏基、二硫键、糖基以及非极性氨基酸某些特定位点的修饰。
（1）定点修饰氨基
蛋白质分子表面的氨基有较高的亲核反应活性, 因而是蛋白质化学修饰中最常被修饰的基团。姚文兵等人以不同浓度的PEG修饰后的人干扰素α-2b和人干扰素α-2b对人肝癌细胞(SMMC-7721)、人红白血病细胞(K562)、人宫颈癌细胞(HeLa)、人鼻咽癌细胞(KB) 和人胃癌细胞(BGC)的生长产生的抑制作用进行比较, 发现PEG修饰后的人干扰素的抗肿瘤细胞增殖作用优于修饰前。
（2）定点修饰羧基
有一些蛋白的N端对其生物活性起着重要作用,如果在N端实施PEG修饰则会使蛋白的生物活性丧失,因此将PEG修饰的位点转移至C端则是一种有效的修饰策略。齐岳自主研发的长效GLP-1受体激动剂-聚乙二醇洛塞那肽则是在艾塞那肽的基础上，对其末端氨基酸的羧基进行PEG修饰，延长药物半衰期，最终实现一周一次皮下注射给药即可平稳有效控制血糖水平。成为国内首个自主研发的长效GLP-1受体激动剂。
(3)定点修饰疏基
目前，可用于疏基修饰的mPEGs包括mPEG-马来酰亚胺、mPEG-邻吡啶-二硫醚、mPEG-乙烯基砜以及mPEG-碘乙酰胺等。Goodson等人通过重组技术把Cys残基引入白介素(rIL-2)的非活性单糖基化位点, 采用马来酰亚胺活化的PEG (PEG-maleimide)对其进行修饰, 反应方程式如下图所示.结果表明, PEG-Cys-rIL-2 与rIL-2具有几乎相同的生物活性, 而前者在体循环中的滞留时间是后者的4倍。此外，新上市的A型血友病新药BAY94-9027也是通过用PEG修饰引入蛋白中的疏基从而发挥药效。
(4) 定点修饰二硫键
目前，已上市药物中的赛妥珠单抗便是通过PEG定点修饰抗原结合区的二硫键延长半衰期，从而发挥更持久药效。Khalili 等合成了PEG-双砜试剂，能特异性地将二硫键末梢定位到 Fab 的结合区，其与赛妥珠单抗的结合延长了赛妥珠单抗血浆消除半衰期，该药批准的适应症为克罗恩病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎和强直性脊柱炎。
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MA-PEG-COOH 甲基丙烯酸酯-聚乙二醇-羧基
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小编：axc(西安齐岳)