全新药物组合抗癌出奇招，“癌症之王”胰腺癌也难以招架

胰腺癌是所有癌症中生存率最差的一种，因此被称为“癌中之王”。在每个国家，确诊后的5年生存率仅为2%-9%。

胰腺癌发病隐匿，早期很难确诊，大约80%的患者在转移阶段被诊断出来，这些患者的平均存活时间不到一年。

胰腺癌之所以难治，其中重要一点是因为胰腺肿瘤通常被疤痕组织包围，这种致密层能阻碍抗癌药物和免疫细胞渗透到肿瘤内部。

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在3月31日《细胞》(Cell)期刊上，斯隆凯特琳癌症研究所Scott Lowe实验室发表了一项研究。其证据和结果表明，一种双药组合疗法能够打破胰腺肿瘤的防御外壳，使肿瘤对免疫治疗更加敏感。

这两种药物是曲美替尼（trametinib，Mekinist®）和帕博西尼（palbociclib，Ibrance®）。它们并不能直接杀灭癌细胞，但能够引起细胞衰老。

曲美替尼是一种MEK抑制剂，被FDA批准与达拉非尼联合用药治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌。帕博西尼是一种CDK4/6抑制剂，被FDA批准用于治疗激素受体阳性乳腺癌。这两种药物的组合治疗模式还是很罕见的。

KRAS突变型胰腺癌以依赖血管迅速增殖、免疫抑制为主要特征，对化疗和免疫疗法耐药。最新的研究表明，针对KRAS定向致癌信号的MEK抑制剂和CDK4/6抑制剂的组合方案，可以通过诱导RB蛋白介导的衰老来抑制胰腺癌的增殖。

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“我们认为衰老状态是一种警报状态“，“细胞处于这一状态时，会发出SOS（求救）信号，召集其他细胞进入并修复损伤”，Scott Lowe实验室的博士后研究员、论文第一作者Marcus Ruscetti解释道。

在协调反应过程中，这些SOS信号会促进肿瘤内生成新的血管。正常情况下，这是一件坏事，因为血液会滋养肿瘤。但在使用免疫疗法的情况下，新血管能够充当癌症药物和免疫细胞的高速公路，尤其是细胞毒性T细胞——一种被证明可以杀伤肿瘤细胞的免疫细胞，使它们深入肿瘤内部并杀伤肿瘤细胞。

胰腺癌可以被描绘成干旱的沙漠景观。雨云（代表衰老）会刺激河流（代表血管）的形成，使装有弹药和补给品（药物和免疫细胞）的船只能够顺利进入并修复这片荒凉干旱的土地（胰腺癌）。

图片来源：Gb Kim

研究显示，曲美替尼和帕博西尼联合化疗药物吉西他滨(Gemzar®)或PD-1阻断免疫药物后，胰腺肿瘤的体积大大缩小。小鼠模型中的小鼠肿瘤和植入的人类肿瘤研究均支持这一结果。此外，研究发现这种疗法还显著延长了小鼠的存活时间。

Lowe博士认为，这些发现提示了一种潜在的治疗方法和思路，即将“冷肿瘤”——一种不易被免疫系统攻击的肿瘤——转化为“热肿瘤”。“之前医生们曾尝试打破胰腺癌的盔甲，这可能是一种可行的方法”，他说。研究人员计划与纪念斯隆凯特琳癌症中心的医生进一步合作，将这些发现转化为胰腺癌患者的临床试验。

https://www.mskcc.org/blog/drug-combination-could-boost-effectiveness-immunotherapy-against-pancreatic

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30270-1

微信号：auromcs

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