黑色素瘤和眼癌：关闭致癌“开关”能否实现肿瘤治愈？
近日，美国眼科排名第一的医院——巴斯科姆帕尔默眼科研究所，联合西尔维斯特综合癌症中心(Sylvester Comprehensive Cancer Center)在《科学进展》（Science Advance）期刊上发表了一篇论文，其中揭示了在早期胎儿发育和葡萄膜黑色素瘤等癌症中发挥“开关”作用的物质——酶BAP1。
“BAP1似乎能调节细胞身份和行为，”巴斯科姆帕尔默眼科研究所的眼科教授、眼科肿瘤主任J. William Harbour博士解释说。“在BAP1缺失的癌症中，细胞会失去其身份，不再遵守其细胞类型该遵守的规则。在葡萄膜黑色素瘤中，肿瘤细胞不再像黑色素细胞，它们变得更为原始，表现出类似干细胞的基因。它们不再遵循细胞分化的规则，不再服从眼睛发出的信号。”
除了葡萄膜黑色素瘤外，BAP1缺失还与肾细胞癌、间皮瘤和其他癌症有关。这种蛋白发挥肿瘤抑制作用。但至于BAP1是如何实现这一功能的，目前暂无定论。有些人认为这种蛋白质可能与细胞周期调节或DNA损伤修复有关，也有人认为它可能在细胞凋亡中起作用。
为了更好地了解BAP1的作用机制，Harbour博士的团队设计了相关试验。他们发现，去除BAP1会产生异常细胞，阻碍正常发育。
进一步的研究表明，BAP1与ASXL蛋白结合能形成一种酶复合物，它能去除组蛋白中的泛素，从而调节基因表达。这些酶能催化H3K27乙酰化作用，似乎能在发育过程中发挥关键作用，激活及触发各种组织分化的基因，从而实现细胞从多能性向分化性转变。
“BAP1是一个主开关，将这些细胞从多能系细胞转移为分化系细胞，”Harbour博士解释说。
BAP1有一个尤为重要的抑制目标——HDAC4。缺乏BAP1，HDAC4仍能保持活性并阻止分化基因启动。
这些发现为BAP1如何影响葡萄膜黑色素瘤和其他癌症提供了重要的启发。虽然缺乏这种酶并不会引发恶性肿瘤，但却会让癌细胞扩散。
Harbour博士说：“即使患者可能存在引发癌症的基因突变，比如GNAQ或BRAF突变，这些细胞仍能基本上遵守其原始组织的规则。”“但是当BAP1发生突变时，一切就改变了。肿瘤细胞不遵守这些规则，会改变自身行为，移至身体的其他部位。”
通过仔细剖析BAP1通路，Harbour博士的团队已经开始考虑一种潜在的治疗策略。BAP1能够抑制HDAC4，而现在有可用的HDAC抑制剂。Harbour博士和研究人员正在进行更多试验，来确定治疗策略的可行性。
“我们正在积极进行高通量药物筛选，并研究一些有前景的新型HDAC抑制剂的临床前模型，我们希望将其应用于临床。”
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