ACS catal.：Ru催化的羧酸与联烯的对映选择性加成
手性酯是一类重要的有机合成中间体，尤其手性烯丙酯，被广泛应用于药物分子、有机功能材料和天然产物的合成中。手性烯丙酯的常见合成方法是通过手性烯丙醇的酯化反应来实现的。近年来，有机化学家已经陆续发展了一些过渡金属催化的不对称合成手性烯丙酯的方法。其中最为典型是烯丙基取代反应，但该反应对于底物的Z/E构型有要求且需要离去基团（Scheme 1a）。此外，烯丙基C-H氧化也是常见方法，但该反应需要化学计量的氧化剂且底物范围有限（Scheme 1b）。因此，发展高效和高对映选择性的方法以实现手性烯丙酯的合成具有十分重要的意义。
近日，德国弗莱堡大学的Bernhard Breit教授课题组报道了一类Ru催化的联烯的对映选择性加成反应，成功实现了手性烯丙酯的合成（Scheme 1c）。相关成果发表在ACS catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.1c03306）。
（图片来源：ACS catal.）
首先，作者以Ru复合物[rac-BINAP-Ru(p-cymene)Cl]Cl为催化剂研究了羧酸与联烯的反应（Table 1）。令人惊喜的是，反应能以良好的产率得到单一构型的支链烯丙酯产物，且底物能够耐受酯基、受保护的羟基、芳香基、烷基、卤素和酰胺基等多种取代基，反应能以57%-98%的产率得到目标化合物（3a-1-3i-1）。
（图片来源：ACS catal.）
基于此，作者以3,4-戊二烯-1-苯（1a）与苯甲酸（2-1）为底物对反应条件进行了优化（Table 2）。首先，作者发现以SL-J001-1为配体时，反应以73%的分离产率和55%的ee值得到产物3a-1。接着，作者在相同反应条件下，将配体替换成L1和L2时，发现以L1为配体时，反应产率高达90%；而以L2为配体时，反应仅以37%的分离产率得到目标产物。作者尝试增加磷酸基位阻得到配体SL-J002-1和SL-J005-1，发现反应几乎不发生。然后，作者继续尝试在磷酸基上引入吸电子基和给电子基，得到多种配体，但发现反应产率或ee值不尽人意。最后，作者以L6和L7为配体时，发现反应均能以优异的分离产率（47%-83%）和ee值（73%-88%）得到目标产物。经过筛选，作者确定了[Ru-(p-cymene)Cl2]2（2.5 mol％）为催化剂、L7（6 mol％）为配体、叔丁醇钾（10 mol％）为碱和m-xylene:DCE（1:1）为溶剂的反应条件。
（图片来源：ACS catal.）
在最优条件下，作者考察了底物的官能团兼容性（Table 3）。首先，作者探讨了联烯底物的适用性。结果显示，苯环带有甲基、叔丁基、卤原子、乙烯基和甲氧基等取代基时（1a-1b, 1j-1q），反应能以61%-91%的分离产率和优异的立体选择性（>86% ee）得到目标产物。此外，带有萘环、烷氧基和烷基的底物同样适用于该反应（1r-1t），能以良好的产率（79%-83%）和高对映选择性（86%-94% ee）得到相应产物。接下来，作者将R1固定为甲苯基，发现苯环带有甲基、卤原子、硝基、甲氧基和苯基等给电子或吸电子取代基或R2为萘基、噻吩基和吲哚基时，反应能以55%-90%的产率得到目标产物，且均具有良好的立体选择性（2-22-2-34）。此外，当R1为肉桂基、丙烯基、茚基、叔丁基、正丁基、环戊基、环庚基和环丁基等取代基时，反应同样能以良好的产率和立体选择性得到目标产物（2-14, 2-16, 2-17, 2-35-2-42）。反应还能够耐受不同脂肪链长度的底物，以良好的产率（71%-95%）和高对映选择性（91%-99% ee）得到目标产物（2-1, 2-15, 2-18, 2-20, 2-21, 2-43-2-46）。
（图片来源：ACS catal.）
接着，作者以氘代苯甲酸为底物进行了同位素标记实验（Scheme 2）。结果显示，24%的端烯氢发生了氘代，而烯烃2位氢同样有23%发生了氘代。
（图片来源：ACS catal.）
基于上述结果，作者对反应机理提出假设（Scheme 3）。首先，羧酸与Ru(II)复合物发生氧化加成得到Ru(IV)复合物。然后，Ru(IV)复合物与取代基多的联烯发生加氢金属化生成Ru-π-烯丙基复合物中间体。最后，中间体经还原消除得到目标化合物。
（图片来源：ACS catal.）
作者还对该反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。作者以双烯化合物3l-44和3l-14为反应底物，在Grubbs 2代催化剂催化下发生RCM反应，以90-95%的产率和>99% ee成功合成内酯化合物4l-44和4l-14。实用性研究说明烷基化产物可以作为中间体来合成其他结构，进一步证明了该合成方法的实用价值。
（图片来源：ACS catal.）
小结：弗莱堡大学的Bernhard Breit教授课题组报道了一类Ru催化的联烯与羧酸的对映选择性加成反应。该反应不仅条件温和、官能团兼容性好、立体选择性高，且手性烯丙酯产物可作为中间体合成其他手性化合物，在药物化学和有机合成中具有实用性。
论文信息：
Ruthenium-Catalyzed Enantioselective Addition of Carboxylic Acids to Allenes
Jiang-Lin Hu, Felix Bauer, and Bernhard Breit*