【综述】糖尿病和高血压
文章来源：中华糖尿病杂志, 2021,13(7) : 740-745
作者：李翔 严同 许樟荣
单位：战略支援部队特色医学中心内分泌科 四川省成都市第三人民医院内分泌科
摘要
针对糖尿病人群进行血压管理是降低心血管疾病风险的重要手段。根据糖尿病患者的血压和合并症情况制定个体化的血压控制目标并选择个体化的降压药物尤为重要。新型降糖药物如钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂和胰高糖素样肽-1受体激动剂也能够有助于血压控制，为合并高血压的糖尿病人群带来了新选择。
高血压是糖尿病常见且重要的合并症之一，高血压不仅增加糖尿病患者微血管和大血管并发症的发生率，还导致心血管疾病风险上升。因此，在糖尿病患者中及早识别和治疗高血压，不仅可以降低糖尿病患者并发症的发生率，还可以降低死亡率。虽然目前已经有多种药物用于治疗高血压，但最近具有降压作用的新型降糖药物的出现，使得糖尿病合并高血压的治疗取得一些进展。笔者对糖尿病合并高血压的流行病学、临床特点、降压目标以及治疗进展进行综述。
一、流行病学
1.糖尿病及高血压在全球及中国的患病率：2015年全球50~54岁的男性和女性高血压患病率分别为32.8%和29.7%［1］。而根据国际糖尿病联盟估计的数字，2019年全球20~79岁的成年人中糖尿病的患病率为9.3%［2］。20世纪80年代初至今的40年间，我国糖尿病及高血压的患病率急剧上升。1980年我国首次14省市30万人的流行病学调查结果显示，糖尿病患病率仅为0.67%［3］，2017年中国内陆糖尿病的总体患病率采用美国糖尿病学会（Americn Diabetos Association，ADA）诊断标准为12.8%，采用世界卫生组织的标准为11.2%［4］。2018年发表的基于31个省市的45万多人的调查数据显示，2012至2015年我国18岁以上成年人中23.2%（估计2.445亿）患有高血压，另有41.3%（估计4.353亿）为高血压前期［5］。一个不争的事实是，糖尿病和高血压都已经成为我国的流行病，是严重的公共卫生问题。
2.糖尿病患者中高血压的患病率：我国3B研究中的24 512例2型糖尿病患者亚组分析发现，2型糖尿病患者中高血压的总体患病率已高达59.9%［6］。日本的研究也显示约50%的糖尿病患者合并高血压［7］。美国的研究则报告糖尿病患者中高血压患病率为45.9%~59.8%［8, 9, 10］。瑞士和芬兰的研究中糖尿病患者高血压的患病率分别为66.7%［11］和74.0%［12］。一项来自11个国家的数据则显示，糖尿病患者中高血压的患病率为66.0%［13］。不同研究中报告的患病率存在差异可能与各研究对高血压的定义以及测量方法的不同有关，当然不同研究人群中高血压的患病率本身也存在差异。
3.高血压患者中糖尿病的患病率：一项在我国22个省市自治区的44家医院进行的横断面调查显示，根据自我报告糖尿病联合75 g口服葡萄糖耐量试验来诊断糖尿病，门诊高血压患者中2型糖尿病的患病率为24.3%［14］。日本采用75 g口服葡萄糖耐量试验来诊断糖尿病的几项研究也表明，高血压患者中糖尿病患病率约为20%［15, 16, 17］。Framingham研究中根据自我报告糖尿病和单次血糖测定来诊断糖尿病，显示58%的高血压患者合并糖尿病，但是该研究中合并糖尿病的高血压患者平均年龄（61.8岁）明显高于非糖尿病患者（45.9岁）。由于糖尿病的患病率随着年龄的增长而增加，因此这可能是导致该研究中高血压患者糖尿病患病率较高的一个主要原因［9］。其他人种，如美国PIMA印第安人（53.7%）［8］和黑人（25.3%）［10］中报告的高血压合并糖尿病的患病率也较高，可能与这些人种糖尿病患病率本身就更高有关。
4.糖尿病和高血压的相互影响：许多研究探讨了高血压对糖尿病发病的影响。日本和韩国的研究均显示高血压患者糖尿病发生的风险为血压正常个体的1.3~1.8倍，而我国学者的研究却未发现这种现象，这可能与研究中纳入了更多的年轻人且未纳入糖尿病前期这一糖尿病高危人群有关［18］。西方人群中的研究也表明，糖尿病患者发生高血压的风险增加1.4~2.2倍［19, 20］。虽然西方人群高血压的患病风险可能略高于亚洲人群，但由于各研究中高血压分类以及校正变量的不同，是否确实存在种族差异尚不清楚。
虽然有关高血压对糖尿病发病影响的研究较多，但探讨糖尿病对高血压发病影响的研究却较少。Derakhshan等［20］对7 329例患者平均随访10.1年，糖尿病前期患者高血压的发病风险为血糖正常个体的1.25倍，而糖尿病患者高血压的发病风险则为1.92倍。此外，Janghorbani等［21］也报告糖耐量受损和空腹血糖受损的患者其高血压发病风险分别为血糖正常个体的1.54倍和1.20倍。当然，还需要更多的研究来证实糖尿病对高血压发病确实存在影响。
二、糖尿病合并高血压的临床特点
1.糖尿病合并的高血压被认为是一种盐敏感性高血压：糖尿病合并的高血压除了是一种盐敏感性高血压外，还伴随高肾小球压，压力利尿曲线平坦。胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症加速肾小管对钠的再吸收。过量的食盐摄入会抑制夜间血压的降低，以排出多余的钠，使得患者的血压呈非杓型。许多临床研究结果表明，即使是在糖尿病或糖耐量受损的患者中，减少盐摄入量也能带来获益。减少盐摄入量还可以改善血管内皮细胞功能和胰岛素抵抗。
2.夜间高血压（非杓型高血压）：糖尿病患者血压昼夜节律变化通常发生异常。血压正常但伴微量白蛋白的1型糖尿病患者24 h血压、夜间收缩压和舒张压均高于健康个体［22］。即使是正常白蛋白尿的糖尿病患者表现为夜间血压未充分下降的非杓型血压的比例也高于非糖尿病个体［23］。此外，随着由正常白蛋白尿进展为微量白蛋白尿，24 h收缩压和舒张压以及夜间收缩压也出现上升［24］。2型糖尿病患者中也有类似现象，其夜间血压高于健康人。而且无论糖尿病患者血压正常还是偏高，非杓型的比例都更高。
3.隐性高血压：隐性高血压是指医生诊室里所测的患者血压是正常的，患者在家自测或24 h动态监测的血压则是升高的。隐性高血压是能引发心脑血管疾病的一种特殊类型高血压。国际动态血压与心血管转归关系数据库中11个国家的9 692名受试者的动态血压分析结果显示，糖尿病患者（n=229）比非糖尿病患者（n=5 486）有更高的隐性高血压发生率（分别为29.3%和18.8%）。未经治疗的隐性高血压糖尿病患者发生复合心血管疾病的风险是血压正常者的1.96倍，与1级高血压（140~159/90~99 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）相当。因此，如果已诊断出隐性高血压，则需要进一步降低血压，使血压降至目标血压水平［13］。
4.体位性低血压：体位性低血压是指在由卧位站立后3 min内，收缩压下降≥20 mmHg和（或）舒张压下降≥10 mmHg。Fleg等［25］对体位性低血压的发生和心血管疾病的预后进行了析因分析，研究入组时、1年、4年后体位性低血压发生率分别为17.8%、10.4%和12.8%，20%的患者至少出现过1次体位性低血压，伴有体位性低血压的糖尿病患者的全因死亡（1.61倍）和心力衰竭导致的死亡/住院治疗的风险（1.85倍）显著升高。有些糖尿病患者随着糖尿病神经病变的进展表现为体位性低血压，因此有必要同时测量卧位和站立位的血压。
三、高血压对糖尿病并发症的影响
糖尿病的大血管和微血管并发症主要是由于血管重构所致，并受多种因素如高血压、高血糖、血脂异常和肥胖的影响［26］。事实上，高血压对糖尿病大血管和微血管并发症均有明显的甚至严重的影响。
1.高血压对糖尿病微血管并发症的影响：（1）高血压增加糖尿病肾病发生的风险：Wu等［27］发现，伴高血压的糖尿病患者其发生慢性肾脏疾病的风险为血压正常的糖尿病患者的1.78倍。一项纳入27项研究的荟萃分析结果也表明，伴高血压的糖尿病患者糖尿病肾病风险为不伴高血压的个体的1.67倍［28］。（2）高血压促进糖尿病视网膜病变的进展：Kawasaki等［29］发现，日本新发视网膜病变的发病率为每年38.3/1 000，视网膜病变进展的发生率则为每年21.1/1 000。视网膜病变的危险因素包括糖尿病病程、体重指数、收缩压以及糖化血红蛋白。高血压显然是发生视网膜病变的危险因素，降压治疗可减少视网膜病变的发生和减缓其发展。Chaturvedi等［30］的研究显示，坎地沙坦能减少1型糖尿病新发视网膜病变的发生但不能延缓其进展；相反，坎地沙坦虽不能减少2型糖尿病患者的新发视网膜病变的发生，但可以显著延缓视网膜病变的进展。（3）高血压促进糖尿病神经病变的发展：Forrest等［31］对453例无神经病变的1型糖尿病患者随访26年发现高血压是神经病发生最重要的危险因素，其次是糖尿病病程、高血糖、身高和吸烟。另一项纳入41例1型糖尿病或2型糖尿病患者的小规模研究显示，服用培哚普利12个月后可显著改善神经电生理结果（减少F波潜伏期）［32］。
2.高血压对大血管并发症的影响：糖尿病患者发生心血管疾病的风险是非糖尿病患者的2~3倍。高血压是动脉硬化重要的危险因素之一，高血压作为糖尿病患者的合并症使患者罹患心血管疾病的风险进一步增加了2~3倍。因此，与血压正常的非糖尿病个体相比，糖尿病合并高血压的患者心血管疾病的风险升高5~7倍。因此，早期发现糖尿病患者的动脉硬化并预防其进展至关重要。
四、糖尿病合并高血压的治疗
1.糖尿病患者血压控制目标：一段时间以来，糖尿病患者的血压被认为应控制在130/80 mmHg以下。近年来，为了探讨血压目标值又进行了多项临床试验。糖尿病适度血压控制（Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes，ABCD）研究中强化治疗组平均血压为128/75 mmHg，5年随访后发现与对照组（平均血压137/81 mmHg）相比，心血管事件、肾脏疾病进展（主要终点）和视网膜病变之间差异无统计学意义，但是视网膜病变进展、蛋白尿和卒中发生的绝对风险显著下降［33］。
控制糖尿病心血管危险行动（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）研究比较了强化降压<120 mmHg和标准降压<140 mmHg对4 733例高危糖尿病患者心血管事件的影响，平均随访4.7年后发现两组复合心血管终点（非致死性心肌梗死、卒中或心血管病死亡）差异无统计学意义（P>0.05）；虽然强化治疗组的卒中发生率显著降低，但严重不良反应（如严重低血压、高钾血症、晕厥、心动过缓、心律失常或肾功能损害）的发生也明显增加；此外，收缩压降低到115 mmHg以下可能会带来损害［34］。收缩压干预试验（Systolic Blood Pressure Intervention Trial，SPRINT）随访1年后发现，强化治疗组（平均收缩压为121.4 mmHg）和标准治疗组（平均收缩压为136.2 mmHg）相比，致死和非致死心血管事件以及全因死亡率显著降低，但强化治疗组与治疗可能相关或肯定相关的严重不良事件发生率更高（风险比1.88，P<0.01）［35］。虽然SPRINT研究支持更低的目标，但由于研究中排除了糖尿病患者，因此其在糖尿病人群中的应用尚存在问题。中国香港一项纳入28 014例2型糖尿病患者的研究在平均随访时间4.8年后发现，收缩压低于120、130和<140 mmHg的患者心血管疾病发生率分别为15.3%、9.1%和10.8%；与收缩压低于130和140 mmHg的患者相比，低于120 mmHg的患者心血管疾病风险增加；年龄超过65岁的患者收缩压低于140 mmHg后心血管事件却没有下降。这是第一个在中国2型糖尿病患者中评估降压与心血管事件的研究，作者由此建议应将收缩压<140 mmHg作为大部分无并发症糖尿病患者的降压目标［36］。
2020国际高血压学会全球高血压临床实践指南指出，高血压合并糖尿病的患者血压控制目标为<130/80 mmHg，老年患者则<140/80 mmHg［37］。2020美国糖尿病学会诊疗指南则强调，对于糖尿病合并高血压的患者降压的目标值应该个体化，需要考虑心血管风险性、降压药可能的不良反应和患者的意愿。对于有心血管高危因素的糖尿病合并高血压患者，在安全的前提下血压控制的目标应该<130/80 mmHg。对于心血管低危患者血压的控制目标为<140/90 mmHg［38］。
2.新型降糖药物与血压：（1）钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）：是一类具有降压作用的新型降糖药物。该类药物通过选择性抑制肾脏近曲小管葡萄糖重吸收降低血糖，且具有轻度利尿和利钠作用，因此可以带来血压的下降。SGLT2i可以使收缩压和舒张压分别降低3~6和1~2 mmHg。其中恩格列净可以使收缩压和舒张压分别降低4.0和1.5 mmHg［39］，卡格列净可以使收缩压和舒张压降低3.93和1.39 mmHg［40］，达格列净可以使收缩压和舒张压降低2.7和0.7 mmHg［41］，5 mg和15 mg的艾托格列净分别可以使收缩压下降4.4和5.2 mmHg，舒张压下降1.6和2.2 mmHg［42］，索格列净可以使1型糖尿病患者收缩压和舒张压降低3.85和1.43 mmHg［43］。（2）胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like protein 1 receptor agonist，GLP-1RA）：通过血糖依赖的促进胰岛素的分泌并抑制胰高糖素的分泌来改善血糖。其对血压的作用主要表现在带来的收缩压下降，而舒张压改善不明显。利拉鲁肽可以使收缩压下降1.2 mmHg［44］，0.5和1.0 mg司美格鲁肽分别使收缩压下降1.3和2.6 mmHg［45］，艾塞那肽可以使收缩压下降1.57 mmHg［46］，利司那肽可以降低收缩压0.8 mmHg［47］，度拉糖肽1.5 mg则可以使收缩压下降1.7 mmHg［48］。（3）二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-4）抑制剂：尽管心血管结局研究中未观察到DPP-4抑制剂对血压的影响，但是也有研究表明西格列汀使收缩压降低1~3 mmHg，同时可降低诊室和家庭血压［49］。一项纳入15项临床试验的荟萃分析也显示，DPP-4抑制剂可以使收缩压和舒张压分别下降3.04和1.47 mmHg［50］。
3.糖尿病患者血压的治疗措施：生活方式干预仍然是血压治疗的重要措施之一，包括中等强度的体育锻炼、戒烟限酒、增加蔬菜/水果的摄入量以及减重。对于没有缺血性心脏病或心力衰竭的患者其治疗流程见图1。肾素血管紧张素醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）阻断剂是糖尿病伴高血压、肾小球滤过率<60 ml·min－1·（1.732）－1和（或）尿白蛋白肌酐比值≥300 mg/g患者的首选降压治疗药物，被证实能延缓肾脏疾病进展和减少心血管事件［51］。β受体阻滞剂可以选择性用于合并缺血性心脏病或心力衰竭的患者，但可能掩盖低血糖症状并降低胰岛素敏感性。对于伴有难治性高血压的糖尿病患者可以联合盐皮质激素受体拮抗剂，可以降低交感神经活性、减少蛋白尿并对心血管有额外获益。
图1 无缺血性心脏病或心力衰竭糖尿病合并高血压患者的降压治疗建议流程图。ACEI或ARB推荐用于治疗尿白蛋白肌酐比值为30~299 mg/g的患者，强烈推荐用于治疗尿白蛋白肌酐比值>300 mg/g的患者
五、总结
高血压和糖尿病在全球范围内已是一种流行病，同时有高血压和糖尿病的患者心血管风险明显增加。为防止和延缓糖尿病慢性并发症的发生发展，控制高血压至关重要。目前<140/90 mmHg的血压目标适用于大多数糖尿病患者，但个体化的治疗目标仍然很重要。降压药物的选择应考虑能够降低糖尿病患者心血管事件的药物（如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂或双氢吡啶类钙拮抗剂），同时结合患者合并症的情况进行个体化的选择。一些新型的降糖药物对血压有良好的效果，可能有助于我们治疗的决策和选择。
参考文献略