晚期尿路上皮癌免疫治疗的biomarker: DDR
关于免疫治疗疗效预测的biomarker，安安博士之前写过《免疫治疗三大预测指标！》的文章今天通过最新发表在JCO（肿瘤界非常有影响力的杂志）上的一篇文章，带领大家一起认识一下晚期尿路上皮癌免疫治疗疗效预测的biomarker：DNA损伤反应和修复（DDR）基因。JCO发表的研究结果，显示转移性尿路上皮癌患者DDR基因的改变与接受PD-1 / PD-L1免疫治疗疗效增加有关。
在3项前瞻性试验的回顾性分析中，和已知或可能有害的DDR突变的患者相比，任意DDR更可能对抗PD-1 / PD-L1治疗有反应（67.9％ vs18.8％; P <0.001）。除此之外，与DDR基因野生型患者及未知意义DDR改变的患者相比，存在已知或可能有害的DDR突变的肿瘤患者反应率更高（80% vs 19% vs 54%，P <.001），包括患者有内脏转移，多因素分析这一相关性依然很显著DDR改变与更长的无进展生存和生存有关。
“这一相关性是否具有预测和预后价值应该在FDA批准的几个PD-1/PD-L1药物的临床大数据中进一步研究，此外，我们计划在即将进行的atezolizumab或atezolizumab加贝伐单抗治疗转移性尿路上皮癌的II期随机研究中去验证这些发现。” 该文章的通讯作者Jonathan E. Rosenberg医学博士，来自纪念斯隆凯特琳癌症中心医学系的泌尿生殖肿瘤部门“此外，还需要进行进一步的调查，以评估在MMR(突变负荷)和新抗原负荷以及免疫治疗反应之外的DDR改变的机制。如果在其他研究中证实，DDR的改变可能是对尿路上皮癌中抗pd -1/PD-L1反应的一种有用的预测生物标志物。”
入组患者特征
Rosenberg和他的共同研究者最终纳入60例接受抗PD-1/PD-L1抗体治疗的尿路上皮癌患者。该队列的中位年龄为67岁（范围31.6-83.5），88.3％的患者为男性。 15名患者（25.0％）的ECOG表现状态为0，其余的ECOG表现状态为1。超过四分之三的患者（76.7％）有内脏转移。
基因状态
28例（46.7％）患者中检测到任意DDR，15例（25％）患者中检测到27个已知或可能有害的DDR突变。最常见的改变基因是ATM（n = 7）和POLE（n = 3）。
治疗过程
该60例患者中，5例患者一线接受抗PD-1 / PD-L1治疗，17例患者在新辅助顺铂化疗后12个月内接受PD-1/PD-L1治疗。 铂类化疗结束至免疫治疗的中位时间为9.2个月。大多数患者（71.7％）接受nivolumab（Opdivo），其余患者接受Atezolizumab（Tecentriq）治疗。
试验结果
☑PFS：
在中位随访19.6个月时，DDR有害改变患者的中位无进展生存期（PFS）未达到，12个月PFS率为56.6％。 没有DDR基因改变的患者以及DDR改变不明显的患者的中位PFS为15.7个月和2.9个月。
在多变量模型中，血红蛋白<10 g / dL是PFS的独立预后不良指标。 与DDR基因未突变相比，DDR的有害突变与PFS的改善显着相关，而未知意义的DDR突变显示PFS的边缘改善。
☑OS：
对不良的DDR改变患者的总体生存率(OS)没有达到，其中71.5%的患者在12个月内存活。对于那些没有发现DDR改变的人来说，中值OS为23.0个月，而对于那些没有可检测到的DDR改变的患者，则为9.3个月。
在多变量分析中，血红蛋白<10 g / dL和内脏转移是较差OS的独立预后指标。 与DDR基因未突变相比， DDR的有害突变与优越的OS相关。 具有未知意义的DDR突变的患者与DDR基因未突变相比显示OS的改善，研究者提出这可能意味着一些未知意义的改变可能是功能变体。
结论
对突变负荷替代DDR状态，通过DDR分层和突变负荷分层对PFS和OS的额外多变量分析显示，与突变负荷相比，含DDR的模型仍然是结果的更好预测指标。DDR改变与更长的无进展生存和总生存有关。希望DDR不仅在尿路上皮癌有相关的研究，在其他癌种也有进一步的研究，可以成为另外一种预测患者免疫抑制剂疗效的biomarker。
参考文献：
Teo MY, Seier K, Ostrovnaya I, et al. Alterations in DNA damage response and repair genes as potential marker of clinical benefit from PD-1/PD-L1 blockade in advanced urothelial cancers [published online February 28, 2018]. J Clin Oncol. doi: 10.1200/JCO.2017. 75.7740.