PD1耐药？大有玄机，教你几招应对妙招！
短时间内已四大PD1在国内上市，中国免疫治疗时代正式开启。当然，免疫治疗同样逃不过耐药问题，有30%在用PD1/PDL1后会出现耐药。国内患者对PD1如此高需求，耐药问题必将成为一大麻烦。今天，小编给大家探讨PD1耐药的原因，列举几个实用的解决方案，供大家参考。
假性进展vs真实耐药，如何分清？
先给大家介绍PD1/PDL1的疗效判断，对以下处理方法有非常大的参考价值。提两个概念免疫治疗特有的现象：假性进展（pseudoprogression）及超进展（hyperprogression）。
1.假性进展为免疫治疗后，影像学上肿瘤出现先增大，继续用免疫一段时间后就缩小，若症状加重可对症处理（如皮质类固醇激素），之后仍可从PD1获益。发生机制为，使用PD1/PDL1后激活患者免疫系统，大量免疫细胞（T细胞等）涌入病灶，局部聚集，进而出现病灶增大。发病率为1-10%。
2.超进展为真实进展的一种，表现为免疫治疗后，肿瘤迅速增大及转移，病情真实恶化，症状加重，预后凶险，应立即停药。其发生与旁路MDM2/MDM4扩增、EGFR扩增和位于11q13位点的一些基因如CCND1、FGF3、FGF4和FGF19等扩增。超进展发生率为10%左右，非小细胞肺癌（NSCLC）超进展发生率达到14%，中位OS（生存期）只有3.4个月。
假性进展为良性，必须与真实进展（包括超进展）进行鉴别，以指导后续用药。目前区分方式主要有以下四点：
1. 传统的实体肿瘤评价标准（RECIST）不能准确评价免疫治疗的疗效。应使用目前的免疫治疗评估标准：免疫相关疗效标准（irRC标准）、实体肿瘤免疫相关疗效评价标准（irRECIST标准）、实体肿瘤免疫疗效评价标准（iRECIST标准）、实体肿瘤免疫修饰疗效评价标准（imRECIST）。
2.对增大的病灶进行活检：假性进展会出现大量的免疫细胞浸润，而真实进展为肿瘤细胞浸润。
3.临床症状的判断：一般上，假性进展的症状及体能会出现改善，而真实进展疾病会加重。
4.由于免疫治疗属于系统性治疗，因此假性进展多表现为多个病灶同时增大（除生理屏障外），但凡出现单个或某几个病灶进展，多考虑为真进展。
下表为假性进展、真实进展的特征，可供参考。
理清免疫耐药机制，方可对症施药
为了更好地解决PD1耐药，对耐药发生机理的理解非常有必要。由于机制非常繁琐，小编这里简单说明，有意者可以自行学习。陈列平教授认为免疫耐药主要有三种：
1. 靶点缺失性耐药：肿瘤不表达PD-L1，或者没有T淋巴细胞（缺乏PD-1），属于靶子缺失型。这种肿瘤对PD-1/PD-L1抗体治疗不可能有效果。是其他逃逸机制在起作用。
2. 原发耐药：这一类患者是指肿瘤微环境中有PD-L1，也有T细胞，但病人对PD-1/PD-L1抗体治疗没有反应。这种情况比较少见。
3. 继发耐药：对治疗一开始有反应，但在治疗过程中出现疾病进展，用PD-1/PD-L1抗体再治疗也无效。这一种才是真正的耐药。
肿瘤细胞非常聪明，在使用PD1一段时间后，肿瘤细胞便会出现特定基因或通路的表达或上调，从而导致肿瘤微环境中免疫细胞的浸润或功能散失，分为包括内在及外在的机制改变：
1.内在机制：一些重要基因（JAK2和 β2M引起HLA缺失等）发生突变、肿瘤抗原呈递通路的缺陷以等等。比如JAK2 基因突变会使免疫系统变成“睁眼瞎”，即便 PD-1/PD-L1 抑制剂激活了淋巴细胞，可它们根本找不出要攻击的肿瘤细胞。
2.外在机制：包括CTLA-4、PD1的衰竭及表达变化，免疫代谢失调（如TGF-β），及其他新的免疫逃逸通路（比如TIM-3）等等的出现。打个比方，TIM-3 的出现就像给 PD-1/PD-L1 抑制剂加了个“路障”，让它没法“一路向前”去结合 PD-1 或 PD-L1。
多种方案接棒PD1，守住最后防线
正如上面所说，PD-1抑制剂如果有效果，一般疗效持久；然而，目前已经观察到30%左右的患者，出现耐药。如何解决PD-1耐药，是现在很多患者最关心的问题。
1.PD-1耐药后继续使用PD-1药物：ORR为19%，OS为24.4个月
FDA汇总了8个针对黑色素瘤的临床试验数据，共2624例患者使用PD-1单抗，其中1361例（52%）患者“无效”，肿瘤直接增大（原发耐药）或者先缩小后增大（继发耐药）。针对这1361例患者，其中有692例患者因为自身状态不错，决定继续用PD-1药；669例患者停止了PD-1治疗，结果发现：
PD-1有效的患者，中位生存期高达32.5个月；
PD-1无效后继续用药的患者，有效率19%，中位生存期24.4个月；
PD-1无效后彻底放弃PD-1治疗的患者，中位生存期只有11.2个月。
2.PD-1无效后更换PD-1抗体，Keytruda无效后使用Opdivo：DCR为45%
在2016 ASCO会议上，报道了梅奥使用默沙东的PD-1抗体Keytruda治疗过140例恶黑患者，其中70例有效，70例人无效，他们系统的分析了这70例无效患者中的43例的后续治疗过程。43例患者中的22例更改为使用BMS的PD-1抗体Opdivo或者联合CTLA-4抗体，或者继续Keytruda联合化疗。结果7位患者肿瘤缩小，3位患者肿瘤稳定无进展，疾病控制率达到45%。
3.PD-1无效后更换使用CTLA-4抗体或者双免联合：
一批PD-1抗体单药失败的恶黑患者的后续治疗研究： A组47位患者PD-1治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%；B组37位患者PD-1治疗治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy联合PD-1抗体Opdivo，有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。此前公布的CTLA-4抗体Yervoy治疗黑色素瘤三期临床数据显示：Yervoy作为一线药物，对恶黑患者的有效率是16%，控制率是41%。此次研究显示A组数据与此前Yervoy三期数据差异不大，提示先使用PD-1无效不影响后续使用Yervoy。
4.PD-1无效，可尝试免疫联合化疗/放疗
联合化疗：近期，《临床肿瘤研究》（CCR）杂志发表了一项有趣的基础与临床综合探索性试验，提示：吉西他滨可以和PD-1抗体配合，发挥较好的协同作用。在这篇论文里，来自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了两个特殊的病例：晚期恶性间皮瘤患者，单独用PD-1抗体或者单独用吉西他滨化疗均无效，但接受PD-1抗体联合吉西他滨治疗，肿瘤明显缩小。
联合放疗：有研究显示，局部放疗可以上调γ-IFN的表达，使得亲代及耐药肿瘤细胞MHC-1类分子表达增加，恢复亲代和耐药肿瘤细胞对抗PD-１抗体的治疗反应性，因此，放疗可以在一定程度上逆转PD-１抗体的耐药。免疫治疗联合辅助放疗，也将成为一种有效的治疗模式。
5.PD-1单抗无效后更换为PD-L1单抗
当PD-1抗体耐药导致无效的情况时，著名免疫学专家陈列平教授曾经指出，部分PD-1单抗耐药的患者使用PD-L1单抗药物后依然会有效。机体对PD-1单抗耐药的原因并不是真正的肿瘤药物耐药，是基于机体对药物抗体自身的抗原属性产生了抗体，免疫学上称为抗抗体。也就是说患者不是对这个靶点耐药了，还是对药物本身的动物源属性产生了抵抗，再换另一种来源的此类药物依然能否起效。特别针对使用PD-1单抗后，副反应增大的患者。不过2018年欧洲肿瘤学会议上，报道了一个案例：一个61岁的晚期肺腺癌患者，先接受了5次PD-1抗体O药治疗，然后副作用不能耐受，自行换成了PD-L1抗体T药；用T药1次后，患者就出现了严重的心肌炎，抢救无效死亡，所以这个更换方案有待商榷。
6.免疫新药雨后春笋，仍处在研，期待上市
针对新靶点的免疫检查点抑制剂：IDO、LAG-3、TIM-3等靶点，是目前研究最多的。目前新药仍处于在研阶段，期待早日上市，造福更多免疫耐药的患者。
细胞因子：对众多抗癌的白介素如IL-2、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21，进行一定的改造，单独使用或者联合PD-1抑制剂一起使用，有一定的前景，但是目前还处于早期阶段。
小编今天给大家介绍一款STNG激动剂ADU-S100（MIW815），STING是继 PD-1/L1和CTLA-4之后，很多药厂关注的免疫靶点。最近有项研究，MIW815单药挑战20多个晚期癌种，包括三阴性乳腺癌、食管癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫癌、淋巴瘤、肾癌、腮腺癌、皮肤癌等患者。其中53.7%的病人，已经接受过PD-1抗体、CTLA-4抗体治疗，均告失败。MIW815治疗后，40例患者疗效可评价，其中2名患者（1名默克尔细胞癌、1名腮腺癌）肿瘤明显缩小，11名患者疾病稳定，1名尿路上皮癌患者疾病稳定已经超过1年——总的客观有效率5%，疾病控制率32.5%。注意，这些都是后线治疗的数据。
TLR9激动剂Tilsotolimod，在一项多中心、双臂1/2期临床试验中，tilsotolimod与ipilimumab或pembrolizumab联用，治疗对抗PD-1疗法产生抗性的转移性黑色素瘤患者。研究纳入37名患者，接受tilsotolimod与ipilimumab。在能够评估疗效的34名患者中，11名患者发生缓解，其中两名患者获得完全缓解（CR），26名患者的病情得到控制（包括完全缓解、部分缓解和病情稳定）。这一创新组合疗法达到32.4%的ORR，76.5%的DCR！
ALT-803，CPI-444，CMP-001，TIL等药物详见
在研新药很多，除了单药，新药联合PD-1/PD-L1单抗的试验也在很多瘤种中开展，期待早日上市，造福更多肿瘤患者。
参考文献：
1.Qiaohong Wang et al.Pseudoprogression and hyperprogression after checkpoint blockade.2018
2. Nicholas L Syn et al.De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting.2017