NEJM：新一代PARP抑制剂Talazoparib治疗gBRAC突变乳腺癌

乳腺癌是中国女性排名第一的癌症，约有5%的乳腺癌患者与BRCA1/2基因胚系突变相关（BRCA1基因3%，BRCA2基因2%），BRCA突变在ER阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌及浆液性卵巢癌中更为常见。

携带BRCA1或BRCA2种系基因突变的癌症患者体内的肿瘤携带着特定的DNA修复缺陷，因此对同样能阻碍DNA修复的PARP抑制剂尤其敏感。既往已有多项I、II期临床试验证实了PARP抑制剂在转移性乳腺癌、BRCA生殖系突变肿瘤中的疗效。

今天小编分享近日在NEJM杂志发表的新一代的PARP抑制剂Talazoparib治疗gBRAC突变的乳腺癌患者的III期临床试验。

试验药物

Talazoparib

Talazoparib是辉瑞在研的一款口服的PARP抑制剂。Talazoparib具有高效、双重作用机制，可以通过阻断PARP酶活性，并将PARP捕获在DNA损伤部位，从而诱导肿瘤细胞死亡。相比于目前上市的PARP抑制剂，Talazoparib抑制PARP蛋白的活性强100倍，是目前已知报道中发现的最强PARP抑制剂。

试验设计

EMBRACA试验是一项开放，随机，全球的III期研究，旨在比较Talazoparib单药对比单药化疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）的疗效和安全性。该研究也是目前为止在胚系BRCA 1/2突变阳性（gBRCA+）乳腺癌患者中开展的PARP抑制剂相关的规模最大的III期研究。

该研究纳入431例患者，按照2:1随机分配， 287名接受Talazoparib治疗（1 mg，每日一次），144名接受标准化疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨，21天为一周期）。主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS、ORR、24周的临床获益率和DOR。

试验结果

主要研究终点PFS：Talazoparib组中位PFS为8.6个月 ，化疗组的5.6个月，P<0.0001 Talazoparib显著延长了无进展生存时间。根据独立评估确定，Talazoparib组总共37％的患者在1年时没有疾病进展或死亡，标准治疗组为20％。

次要研究终点OS：

Talazoparib组和标准化疗组的中位OS分别为22.3 vs 19.5个月， P = 0.11，差异无统计学意义。

次要研究终点ORR：

Talazoparib治疗的患者的有效率竟然达到了62.6％，标准治疗的患者有效率为27.2％。与标准治疗组相比，Talazoparib组中5.5％的患者疾病完全缓解。Talazoparib组的中位反应时间为2.6个月对比标准治疗组为1.7个月。Talazoparib组和标准治疗组患者的24周的临床获益率分别为68.6%和36.1%，中位疗效持续时间分别为5.4 个月和3.1个月。

次要研究终点不良反应：

Talazoparib组患者常见的不良反应为:贫血，疲劳和恶心；标准治疗组患者常见的不良反应为：恶心，疲劳和中性粒细胞减少。两组3~4级血液学不良事件发生率分别为55%和38%，两组3~4级非血液学不良事件发生率分别为32%和38%

结论

EMBRACA研究显示，Talazoparib相比化疗耐受性良好，无进展生存期和临床缓解情况改善显著，或为BRCA突变晚期乳腺癌患者提供了另一个可选择的PARP抑制。当然我们也很期望看到Talazoparib与奥拉帕尼的头对头比较的临床试验，希望Talazoparib早日上市。

参考文献：

Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation. published on August 15,2018, at NEJM.org.

DOI: 10.1056/NEJMoa1802905

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