免疫/靶向各发力，诸药力争挑战脑转！
晚期恶性肿瘤出现脑转移的预后极其差，以肺癌脑转为例，不干预的存活期只有3个月。随着医疗时代的进步，在全身性免疫、靶向治疗等疗效竿头直上的同时，近年来研究者已经针对脑转研发各类药物及试验，力求突破脑转移难题。至今肺癌脑转移的治疗成绩已占据先机，其他癌种亦在努力，脑转移的临床疗效数据报道连续不断。今天，小编分享OncLive上Eudocia Q.LEE等教授讲解的各癌种脑转移治疗进展，供大家参考。
传统化疗透脑效果欠佳，近年崛起的靶向来补缺
脑转发生率并不低，在晚期肺癌、黑色素瘤及乳腺癌分别占50%、10%及16%，并且严重影响预后。下表可见，各癌种脑转移严重影响生存期。
【Breast Cancer:乳腺癌，GL cancers：消化道癌，Melanoma:黑色素瘤，adenocarcinoma：肺腺癌，nonadenocarcinoma：非腺癌，Renal cell carcinoma:肾上腺癌，SCLC：小细胞肺癌，median survival（months）：中位生存期（月），Karnofsky performance status:卡氏体能评分】
由于受到血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）的阻碍，传统化疗药对脑转移疗效并不好。虽有一些化疗药如替莫唑胺、洛莫司汀、卡莫司汀可穿透BBB，但疗效远不如局部手术及放疗（RT）。近年来，免疫及靶向的兴起也印证了全身性治疗能对脑转病灶起到不错的治疗作用，尤其是在ALK重排及EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）、HER2阳性乳腺癌和黑色素瘤中，已取得跨越性的进步，如下表所示各靶向/免疫的脑转治疗疗效已陆续报道，以下细说。
（注：Agent:药物，Trial:试验，Setting:研究对象，Primary Endpoint：主要终点，Key CNS Results:关键的颅内疗效，ORR：客观有效率，DCR：疾病控制率）
靶向篇
1. ALK重排NSCLC，多个入脑靶药
新崛起的二代靶向药在脑转移的治疗都有可观的临床表现数据。比起1代ALK靶药（TKI）克唑替尼在PROFILE 10014试验中展现的有限脑穿透能力，二代TKI—艾乐替尼、布加替尼及色瑞替尼的CNS（中枢神经系统）转移控制能力更令人满意。PROFILE 1005及1007试验说明经克唑替尼治疗后有20%（51/253）患者出现脑转，这种结果促使第二代及三代TKI的研发更专注于CNS病灶的控制，它们治疗脑转的临床疗效也已经得到了证实。
一项三期试验中，艾乐替尼（alectinib）治疗初治ALK重排NSCLC患者的12个月无进展生存期（PFS）比例较克唑替尼提高了19.7%（68.4% vs 48.7%），CNS进展事件比例更是比克唑替尼降低了33%（12% vs 45%）！另一2代TKI—色瑞替尼在一项III期试验中的颅内有效率（ORR）达到35%之高（对照化疗组只有5%），也同样展现出不错的入脑能力。第三种2代TKI—布加替尼（brigatinib）在与克唑替尼一线治疗的III期ALTA-1L试验头对头比较中，颅内ORR更是以78%新高完胜克唑替尼（29%），有效率几乎是克唑的三倍！脑转移患者中，布加替尼的PFS疗效显著优于克唑替尼（PFS: 未达到 vs 5.6m；1年PFS率：67% vs 21%）。基于强悍的脑转疗效，这三种2代TKI在NCCN最新指南上列为克唑替尼治疗后出现有症状脑转移的方案。最后，第三代王牌药劳拉替尼在I/II期研究中，对于多线治疗失败的ALK+/ROS1+患者，其颅内ORR仍可保持在54%，在NCCN上被列为保底治疗推荐。
2. EGFR突变NSCLC，奥希替尼强势控脑
2015年4月，第三代EGFR-TKI奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）被FDA批准用于EGFR-T790M突变的NSCLC经治患者，从此奥希替尼登上EGFR靶药王座。无论是一线或二线使用，该药对于EGFR阳性患者的全身及颅内病灶都有最强的疗效。2项II期试验表明，奥希替尼治疗T790M阳性颅内病灶的总体ORR为54%，DCR（疾病控制率）飚至92%！入脑能力极强。中位颅内病灶最佳改善率为53%，且颅内疗效无视既往化疗情况。其他EGFR-TKIs也有入脑效果，但不足以与奥希替媲美，小编之前也写过相关文章。EGFR突变脑转移如何选择用药？各药风采齐展示
3. HER2阳性乳腺癌，多个脑转靶药已有数据
约有一半的HER2阳性乳腺癌患者会出现脑转移，目前已有临床有效数据在不断的在报道。Tucatinib（图卡替尼）及neratinib（来那替尼）为两个有颅内病灶控制潜力的HER2靶向药。Tucatinib在1b试验对于多线治疗失败的HER2+乳腺癌患者脑病灶ORR可达42%。目前tucatinib+卡培他滨+赫赛汀三药联用首个治疗乳腺癌脑转的临床试验已在进行，可期待结果。
此外，2017年ASCO报道的II期试验表明neratinib治疗HER2+乳腺癌的颅内ORR为49%（18/37），该可靠证据已足以将neratinib+卡培他滨列为HER2+脑转的乳腺癌NCCN指南推荐用药。目前进行的NALA三期试验的初步结果也同样证实，neratinib+卡培他滨的脑转移改善较lapatinib+卡培他滨更有优势（P=0.043）。
4. BRAF突变黑色素瘤，靶药入脑控制佳
BRAF突变及脑转移是黑色素瘤患者的两个不良的生存预后因素，在黑色素脑转移患者中有56%为BRAF基因突变。达拉非尼（dabrafenib）的I期试验说明有90%的BRAF V600E突变患者（9/10）脑病灶减小，另一II期COMBI-MB试验表明达拉非尼联合曲美替尼（trametinib，MEK抑制剂）在未经局部治疗的BRAF+患者颅内ORR可达58%。Vemurafenib（BRAF抑制剂）对脑病灶同样也获得疗效肯定，未经治及经治ORR分别为33%及23%。
虽然达拉非尼+曲美替尼的颅内疗效可观，但12个月随访后仍有大部分患者出现复发。Hussein Tawbi教授说：“虽然黑色素瘤靶向治疗的颅内有效率不错，但颅内疗效持续时间却不如体外病灶，易出现复发”。而以下介绍的免疫治疗，正好较靶向治疗有疗效持久的优点。
免疫篇
1. 黑色素瘤脑转患者可从PD1长久获益，安全性是个考量因素
黑色素免疫中，Tawbi教授领队的伊匹单抗（Yervoy）+纳武单抗（nivolumab，Opdivo）II期试验显示，颅内ORR为57%，重点是超过90%的患者疗效持久（中位随访时间14个月），且不需要额外的放疗或手术！虽然3/4级AEs（不良反应）为55%，但患者因AEs减药后可以耐受长期nivolumab单药维持。Tawbi教授表示，联药所造成的患者耐受性较差，未来如何安全用药仍是个疑点。
2. 免疫治疗NSCLC脑转既往疗效欠佳，近期出现首个亮眼数据
Keytruda（pembrolizumab，K药）虽然已获批多项NSCLC适应症，但其既往治疗脑转的数据并不如黑色素瘤那么理想。II期试验表明，K药治疗PDL1阳性NSCLC的脑转移ORR只有33%。不过，近期却有PD1治疗脑转的客观数据报道，疗效结果可观且持久。小编数日前想写过，期待后续能有更多PD1脑转亮眼数据出炉。2019年第一棒：PD1治疗脑转有了首个大数据证实！
3. PD1治疗乳腺癌的颅内疗效未知，展望未来结果
目前PD1治疗乳腺癌脑转的数据尚缺。目前已有相关脑转研究在开展（Tecentriq+放疗治疗三阴乳腺癌；HER2靶向+免疫治疗HER2阳性乳腺癌），期待后续能有更多数据亮相。
总结
免疫及靶向治疗的进步逐渐替代了传统化疗的不足。无论是靶向的强力入脑效果，抑或免疫初露的持久控制力，都是化疗所不可达到的。随着医疗的进步，日后的临床研究方向将转向脑病灶的控制，挑战肿瘤难题。愿这凶险的转移能尽快被攻克，以改善肿瘤患者的生存期及改善生活质量。
参考文献：
https://www.onclive.com/publications/oncology-live/2019/vol-20-no-1/drugs-make-progress-in-breaching-the-bloodbrain-barrier?p=4