突飞猛进，PD1/PDL1在各癌种获得花样进展
继传统手术、放射治疗、化学治疗后,免疫治疗逐步发展起来。随着2018CSCO、WCLC等大会的开展，免疫治疗试验百花齐放，其中不乏优异的临床数据，下面小编就给大家一一讲解PD-1/PD-L1在各个癌肿领域的最新试验报道。
一
肺癌
1.Keynote024试验：pembrolizumab一线治疗PDL1≥50%、EGFR/ALK阴性的非小细胞肺癌
KEYNOTE024研究结果表明，在PD-L1≥50%的未经治疗的转移性肺癌（包括鳞癌和非鳞癌）的患者中，使用Pembrolizumab较对照组显著延长中位PFS（10.3个月 vs. 6个月，HR=0.5，；OS获益达到40%；3级以上治疗相关不良反应显著降低（26.6% vs. 53.3%）。
基于此，NCCN指南推荐肺癌一线治疗患者进行PD-L1检测，并推荐Pembrolizumabl应用于PD-L1高表达（PDL1≥50%）非小细胞肺癌一线治疗，优先推荐用药。
2.Keynote189：pembro联合化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌
Keynote21为培美曲塞+卡铂联合或不联合帕博利珠单抗治疗进展期非鳞非小细胞肺癌的II期临床试验，此研究显示联合治疗组与单纯化疗相比获得了有统计学意义的PFS获益，中位PFS13.0 VS 8.9月。基于Ⅱ期试验设计进行了Keynote189 III期临床试验，该试验入组了616例患者，单纯化疗组（安慰剂+培美曲塞-铂类方案）206例，联合治疗组（帕博利珠单抗+培美曲塞-铂类方案）410例。
临床试验的结果表明，研究满足了总生存期及无进展生存期这两项主要终点，12个月OS联合治疗组69.2%，化疗组49.4%，12个月PFS联合治疗组34.1%，化疗组17.3%，反应率联合治疗组47.6%，化疗组18.9%。联合治疗组仅在单纯化疗的不良反应基础上有所增加，主要是急性肾损伤发生率增加。
在后续亚组人群中，帕博利珠单抗仍显示显著获益，包括所有PD-L1 TPS亚组（<1％的亚组HR=0.59，95％CI：0.38-0.92，1-49％亚组HR=0.55，95％CI：0.34-0.90；≥50％亚组HR=0.42，95％CI：0.26-0.68）。基于此，NCCN指南推荐PD-L1≥50%的非鳞非小细胞肺癌患者一线治疗方案可以选择帕博利珠单抗+培美曲塞+卡铂/顺铂。
3.Impower150研究：Atezolizumab联合贝伐+化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌
该研究纳入了1202例患者未经化疗的晚期非鳞NSCLC患者，随机分为atezo+化疗组（A组）、atezo+化疗+贝伐组（B组）或贝伐+化疗组（C组）。共同主要研究终点为研究者评估的野生型（EGFR/ALK）ITT人群（ITT-WT）及野生型Teff基因表达（Teff-high WT）人群的PFS、野生型ITT人群的OS。
结果显示，在ITT-WT中贝伐珠单抗联合atezolizumab可显著延长野生型患者的PFS（8.3 vs 6.8m）和OS（19.2 vs 14.7m），明显改善ORR和DOR，12个月PFS进展风险降低41%，死亡风险降低22%，同时未出现新的安全性事件。
而在研究的亚组分析中，肝转移组、EGFR/ALK组都能明显能获益。
目前，NCCN最新指南推荐PD-L1≥50%的非鳞非小细胞肺癌患者一线治疗方案可以选择贝伐+阿特珠单抗+多西他塞+卡铂。
4.KEYNOTE-407研究：帕博利珠单抗联合化疗被FDA获批，无论紫杉醇或白蛋白紫杉醇，帕博利珠单抗联合化疗组均显著更优
试验共入组559例患者，并按1:1随机分配接受帕博利珠单抗200mg或安慰剂治疗，连用35个周期联合4个周期的卡铂，和研究者选择的紫杉醇或白蛋白紫杉醇。
相比于安慰剂联合化疗，帕博利珠单抗联合卡铂紫杉醇或白蛋白紫杉醇化疗可以显著提高患者的ORR（57.9% vs 38.4%），延长患者的OS（HR 0.64，95%CI 0.49-0.85，P=0.0008）和PFS（HR 0.56，95%CI 0.45-0.70，P<0.0001）。
试验结果表明，肺鳞癌患者无论PD-L1表达水平如何均可以从帕博利珠单抗联合化疗中获益，基于这项KEYNOTE-407研究，FDA正式批准帕博利珠单抗联合卡铂、紫杉醇/白蛋白紫杉醇一线治疗鳞状非小细胞肺癌。
5.IMpower133研究：atezolizumab联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌
研究纳入403例未经治疗的ES-SCLC患者，包括脑转移以及肝转移的患者。按照1:1随机分配至单纯化疗组（卡铂/依托泊苷），以及atezolizumab+化疗组。患者接受了为期21天4个周期的诱导治疗，随后使用atezolizumab或安慰剂维持治疗，直到症状恶化或疾病进展。意向治疗患者（ITT）的中位OS为：Tecentriq联合化疗组 vs 单独化疗组12.3m vs 10.3m（P=0.007）。意向治疗患者（ITT）的中位PFS为：Tecentriq联合化疗组 vs 单独化疗组5.2m vs 4.3m（P=0.02）。
IMpower133改写了“ES-SCLC进展快、预后差、死亡率高”的历史，其首要研究终点OS和PFS的结果均表明，Atezolizumab组对疾病的控制时间较对照组更长，且1年OS率提高至51.7%以及1年PFS率提高至12.6%，是里程碑式的进展！该治疗方案已经小细胞最新NCCN指南广泛期的一线治疗，
二
胃癌
KEYNOTE-061：比较Pembrolizumab单抗和紫杉醇化疗对胃癌的疗效
KEYNOTE-061是一个全球多中心III期临床试验，旨在比较帕博利珠单抗和紫杉醇化疗在一线接受以铂类加氟尿嘧啶为基础的化疗进展后的晚期胃癌或胃-食管交界腺癌中的疗效。所有纳入研究的患者被随机分成两组，一组为帕博利珠单抗免疫治疗组（200 mg Q3W），另一组为紫杉醇单药化疗组。
试验结果显示，免疫治疗组较化疗组提高了不到1个月的总生存期（9.1 个月对比8.3 个月，HR 0.82, P =0.042），其中免疫治疗组和化疗组的12个月总生存率为39.8%和27.1%，18个月为25.7%和14.8%。两组治疗之间的无进展生存期和客观反应率无明显差异，虽然免疫治疗的有效持续时间更长。免疫治疗组在PS评分0分(HR 0.69; 95% CI 0.49-0.97)和胃-食管交界腺癌患者(HR 0.61; 95% CI 0.41-0.90)中效果更佳。亚组分析中，PD-L表达CPS ≥5 (HR 0.73; 95% CI 0.52-1.03) and ≥10 (HR 0.64; 95% CI 0.41-1.02)的患者接受帕博利珠单抗治疗效果更好。
帕博利珠单抗在胃-食管交界腺癌患者的二线治疗上较单纯紫杉醇化疗降低了18%的死亡风险，但无统计学意义。越来越多证据证明帕博利珠单抗治疗效果与患者PS评分和PD-L1表达相关。
三
肝癌
Atezolizumab联合贝伐珠单抗用于治疗肝细胞癌的Ib期研究
目前研究显示单一 PD-L1/PD-1 免疫检查点抑制剂在HCC中有令人鼓舞的活性（在之前接受索拉非尼和未接受索拉非尼治疗的患者中），Nivolumab用于晚期肝细胞癌一线治疗的ORR为23%，但尚无免疫检查点抑制剂批准用于晚期一线患者；
贝伐珠单抗（抗-VEGF）是一种抗血管生成的抗体，同时具有免疫调节的作用通过与atezolizumab联合，贝伐珠单抗可通过逆转VEGF介导的免疫抑制来促进肿瘤中 T细胞的浸润，从而进一步加强atezolizumab的疗效。2018ESMO大会上对A治疗组进行数据更新。A治疗组共计入组100例晚期未经系统治疗的晚期肝癌患者，接受1200mg Tecentriq和15mg/kg的贝伐单抗。
结果显示Atezolizumab+ 贝伐珠单抗显示用于晚期HCC患者的良好早期疗效，73例可评估患者，研究者根据RECIST1.1评估有1例达到CR，22例达到PR，确认总体缓解率为32%；中位PFS为14.9个月，OS未达到；
中央独立影像学评估有4例达到CR，16例达到PR，确认总体缓解率为27%；所有亚组包括不同基线病因学，地区，基线AFP状态，均有缓解病例。患者的缓解是持久的，基于研究者RECIST标准评估，持续缓解超过6个月的患者占52%，缓解超过1年的患者占26%.
Atezolizumab+ 贝伐珠单抗联合方案可耐受，安全性可管理，未发现与已经报道的单药的安全事件不同。凭借可接受的安全性，令人鼓舞的反应率和持久的反应，对于基于GO30140在2018年ASCO 学术年会的发布结果，美国FDA于2018年7月授予其突破性疗法的认定。对于患有晚期HCC的患者，atezo +bev可能是一种很有前途的一线治疗选择！
四
三阴乳腺癌
Impassion130：阿特珠单抗联合化疗一线治疗三阴乳腺癌
Impassion130是一个随机、双盲的试验，纳入了既往未接受全身性治疗的晚期TNBC患者，治疗组接受PDL1单抗联合化疗：阿特珠单抗atezolizumab（840mg，IV，第1及15天给药）+白蛋白紫杉醇（100mg/m2，IV，第1、8及15天给药），28天为一周期；对照组接受安慰剂联合白蛋白紫杉醇（给药方式同前）治疗。主要终点指标为PFS（无进展生存期）及OS（整体生存期），次要终点指标为ORR（客观缓解率）、DOR（缓解持续时间）和安全性。
两组的1年PFS率为24%（阿特珠单抗组）及18%（安慰剂组），P＜0.01，有显著性差异。但OS无差异。以PDL1表达（≥1%为阳性，＜1%为阴性）进行分层，得出PDL1阳性患者1年PFS率的疗效更佳（阿特珠单抗29% vs 安慰剂16%，P＜0.01），中位生存期（OS）从15.5个月提高到25个月（HR=0.62）。另外，阿特珠单抗组2年OS发生率比安慰剂组多了17%（54% vs 37%）。
综上，一线免疫治疗可以让晚期TNBC患者的1年PFS率提高（多了6%）。对于PDL1阳性患者，无论是在PFS或OS上免疫治疗的获益都更明显（1年PFS率提高13%，OS延长9.5个月，2年OS率提高17%）。另外，免疫治疗（阿特珠单抗）的安全性也较好，患者耐受性良好。
由于TNBC免疫原性也更强，对免疫检查点抑制剂相对敏感。早期小型临床试验中， Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇一线治疗缓解率67%、二线25%、三线以上28%，在本试验结果的进一步验证下，免疫联合化疗有望成为TNBC患者新的有效治疗方案。
五
肾癌
JAVELIN Renal 101：Avelumab联合阿昔替尼一线治疗肾癌
在刚刚结束的全球著名的欧洲肿瘤学会年会（ESMO）上，PD-1/PD-L1治疗领域再传捷报：PD-L1抗体Avelumab联合阿昔替尼公布一线肾癌临床数据，有效率为55.2%（PD-L1阳性）。
科研人员设计了一个代号为JAVELIN Renal 101的大型的三期临床试验，从全世界200多家医院招募886位未经系统治疗的晚期肾癌患者，442位患者接受Avelumab（10mg/kg，2周一次）+阿昔替尼（5mg，一天两次）治疗，444位接受肾癌一线标准治疗药物舒尼替尼治疗。
有效率方面：对所有442位患者，Avelumab+阿昔替尼组有效率51.4%，其中PD-L1阳性患者有效率55.2%；而舒尼替尼组对应的有效率只有25.7%和25.5%。
无进展生存期（PFS）方面：对于所有442位患者，Avelumab+阿昔替尼组的PFS是12.5个月，而舒尼替尼组只有8.4个月，联合治疗组可以降低36%的疾病进展风险；而对于PD-L1阳性的患者来说，Avelumab+阿昔替尼组的PFS高达13.3个月，而舒尼替尼组只有8.2个月，联合治疗组可以降低49%的疾病进展风险。
相对于肾癌标准的靶向治疗舒尼替尼，Avelumab+阿昔替尼的联合治疗方案可以使有效率翻倍，最高降低49%的疾病进展风险，给肾癌患者带来了更好的选择。早在2017年12月，FDA已经授予Avelumab+阿昔替尼针对肾癌一线治疗的突破性药物地位，鉴于这优异的临床数据，以后的获批可能会更快速。