从“无药可救”到获得“救命稻草”，胆道肿瘤只差一步基因检测
说起胆道肿瘤，主要包括胆囊癌(GBC) 和胆管癌(CCA)。目前这类肿瘤的治疗以手术、放化疗为主，但是易复发，目前还没有获批特定的靶向和免疫药物，可以说胆道肿瘤患者处于水深火热之中，究竟靶向治疗或者免疫治疗能不能救人于危难之中，首先要看这类患者体内是否有药物对应的靶点突变，也就是说要做基因检测。今天给大家分享基因检测在胆道肿瘤治疗中开辟的新天地！
一.有基因突变的胆道肿瘤患者，越早使用靶向药物越好！
很多胆道肿瘤患者会问：究竟有没有必要做基因检测？或者问基因检测有用吗？
最近在美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI），也是世界顶级学术大会上报告了一个回顾性研究，该研究共纳入212例晚期后线胆道肿瘤患者，进行NGS检测。发现68例患者检测到可用药的靶点基因突变，其中58例患者接受了对应的靶向治疗。具体靶点如下：FGFR基因融合和突变（35.3%）、HER2/3突变（13.2%）、IDH1/2突变 （10.3%）。
结果发现：
1. 靶向治疗的客观缓解率ORR为36.2%，疾病控制率DCR为85.1%。
图片来源于燃石医学
2．与没有接受靶向治疗的患者相比，接受靶向治疗的患者可显著改善患者的PFS和OS，并且临床越早使用靶向治疗患者获益越好，提示靶向治疗应尽可能在前线使用，而不是等到多线治疗失败后才考虑。
图片来源于燃石医学
二.靶向和免疫药物在胆道肿瘤齐发力
01
FGFR 2重排，两大靶向新药pemigatinib和Infigratinib崭露头角
FGFR2是肝内胆管癌的明星靶点，大部分临床研究针对FGFR2融合。昨天给大家分享了即将上市的首款胆管癌靶向药物pemigatinib，其治疗FGFR2融合的胆管癌患者，ORR为35.5%,DCR为82%。
Infigratinib（BGJ398）治疗FGFR2融合/重排的胆管癌患者，ORR（客观缓解率）为26.9%，DCR（疾病控制率）为83.6%，中位DoR（缓解持续时间）为5.4个月，中位PFS（无进展生存期）为6.8个月，中位OS（总生存期）为12.5个月。
02
FGFR 2点突变的患者，2次FGFR抑制剂穿插化疗，蓄力超过35+个月
该患者为女性胆道肿瘤患者，通过基因检测发现FGFR的点突变，给予Debio 1347的FGFR抑制剂，疗效为PR且持续了13个月，耐药后进行第二次NGS检测，检出了FGFR2 L617F突变，为Debio 1347的耐药突变。后续给予化疗，5个月出现进展。更换另一种FGFR抑制剂进行二次靶向治疗，疗效为PR且持续了17个月。再次进行NGS检测，检出耐药突变FGFR2 N549K突变，两个月后再行NGS检测，检出潜在的耐药突变NRAS Q61K。
图片来源于燃石医学
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BLU-554：针对FGFR4作用靶点，DCR为68%
BLU-554作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。
在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，BLU-554治疗的ORR为16%，包括1例CR，DCR为68%。18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19 IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。
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新药ivosidenib：治疗IDH1/2突变的胆管癌患者，其DCR为53%
胆管癌除了FGFR突变或者融合之外，另外常见的突变基因为 IDH1及IDH2突变。其突变率分别为8.2%和2.8%。IDH1及IDH2突变在肝内胆管癌中的突变频率最高。IDH1基因热点突变为R132，IDH2基因热点突变为R172。
去年ESMO大会上公布了IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib），在治疗胆管癌的3期临床试验ClarlDHy中获得的积极结果。Tibsovo治疗之前接受过1-2次全身性治疗，但是疾病继续进展的胆管癌患者（携带IDH1基因突变）。
其Tibsovo组中位无进展生存期（PFS）为2.7个月，安慰剂组为1.4个月（p<0.001）。Tibsovo组患者6个月的无进展生存率为32%，12个月无进展生存率为22%。Tibsovo组的疾病控制率达到53%，对照组为28%。
Tibsovo组的中位OS为10.8个月，优于安慰剂组的9.7个月（HR=0.69，95% CI：0.44-1.10， p=0.06）。
05
MSI-H的胆管癌患者，PD-1单抗Keytruda继续发力！
目前有关胆管癌免疫治疗的临床数据仍然有限，最引人注目的就是进口PD-1单抗帕博利珠单抗(Pembrolizumab，K药)被FDA批准用于治疗微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复基因表达缺失（dMMR）的晚期实体瘤(包括胆管癌)。
一项Ⅰb 期临床试验-Keynote 028， 纳入了37例 PD-L1 表达阳性(＞1%)的各癌种患者采用K药治疗，其中24例为进展期胆道肿瘤患者(20 例胆管癌,4例胆囊癌)。中期分析结果表明有 4例(17%)患者达到部分缓解（PR），4 例患者疾病稳定（SD），实现缓解的患者能够持续较长时间。3 级不良事件发生率为16.7%，未出现 4 级不良事件。
三．胆道肿瘤患者如何做基因检测？
如上文所说，胆道肿瘤常见的靶点：FGFR基因融合和突变（35.3%）、HER2/3突变（13.2%）、IDH1/2突变 （10.3%），除此之外还有BRAF、BRCA1/2等低频基因变异作为潜在治疗靶点。
那肝胆肿瘤患者怎么样进行基因检测呢？必须要提供组织样本吗？
不一定，但当然能提供组织样本是最好的，除此之外还能提供血液类的样本等。
组织类：福尔马林固定新鲜组织、冰冻新鲜组织、RNA-later保护液保持的新鲜组织、蜡块、蜡卷、切片
血液类：全血、血浆、白细胞
核酸类：基因组DNA样本、cfDNA样本
恶性渗出液：脑脊液
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部分素材来源于：燃石医学
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