5个周期达CR，总生存期近5年，信迪利单抗联合瑞戈非尼治疗晚期肝癌破纪录！
越来越多的证据表明，PD-1/PD-L1抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)联合治疗是晚期HCC的一个潜在趋势。尤其是首个免疫联合抗血管生成方案的获批，更是燃起了这一联合治疗方案的热潮。但是，目前研究都集中在肝癌一线治疗领域，对于索拉非尼耐药的HCC患者，TKI联合PD-1/PD-L1抑制剂的效果尚不清楚。今天，小编就带大家看一个来自同济医院肝脏外科黄志勇教授团队经典案例，患者在索拉非尼耐药后接受瑞戈非尼联合信迪利单抗治疗，5个周期后就达到CR，目前已存活57个月！
经典案例
索拉非尼耐药后，瑞戈非尼单药治疗进展，联合信迪利单抗达CR
1、患者就诊过程及整体情况
患者男性，56岁，慢性HBV感染30余年，2015年9月以腹部不适就诊。增强腹部磁共振成像(MRI)显示肝右叶第7段和第8段有一个最大的肿块，大小为11.0*9.5 cm；甲胎蛋白(AFP)在正常范围内。
确诊：患者影像学诊断为HBV感染继发肝硬化性HCC，BCLC分期为A、Child-Pugh A级。
2、抗肿瘤治疗经过
⑴手术切除
2015年9月23日，行肝7、8节段切除及胆囊切除术。术后病理检查见肿瘤中部出血坏死，中度分化，有血管性癌栓子。切缘呈阴性，未侵犯肝包膜，术后恢复良好。不幸的是，在2017年3月，定期复查时发现肝脏复发伴有肺转移(BCLC C期)。
⑵索拉非尼联合局部治疗一线治疗
2017年3月，患者开始索拉非尼(400mg，每天两次)全身治疗，并且可以耐受这个剂量。腹部增强CT显示肝脏左叶不均匀不规则肿块，最高可达2.3*2.2 cm，伴动脉期强化和静脉期洗脱。胸部CT示双侧肺多发结节，诊断为肺转移，最大直径可达8mm（图A、B）。
患者于2017年3月23日行经皮微波凝固治疗肝肿瘤。2017年4月5日继续TACE, 12月27日继续肺动脉灌注(PAI)。2018年12月24日，腹部增强CT示肝脏双侧2个直径最大3cm的病灶。在3个月后有肺转移的影像学进展（图C、D）。根据RECIST v1.1或mRECIST标准认定为疾病进展。
⑶瑞戈非尼单药二线治疗
患者开始口服瑞戈非尼160mg，每天一次，用3周停1周。2019年6月12日，胸部CT复查显示肺转移有部分反应。尽管对瑞戈非尼具有良好的耐受性，但在2019年12月3日进行的重复MRI扫描显示，肝脏和肺中有明显的肿瘤进展。
⑷瑞戈非尼联合信迪利单抗治疗
患者于12月4日开始使用瑞戈非尼160mg联合信迪利单抗（200mg，Q3W）治疗。患者对治疗的耐受性良好，除了潜在治疗相关的2级瘙痒，有轻微的皮肤变化，但没有出现皮疹。经过5个周期的治疗后，随访的腹部MRI扫描显示肝脏靶病灶完全缓解，没有任何肿瘤活动，同时胸部CT显示肺靶病灶完全缓解。
在系统治疗过程中，患者无严重并发症，肝功能良好(Child-Pugh A)，在他的最后一次随访中，距诊断为HCC已生存近5年时间，距诊断为肺转移已有40个月。据观察，患者身体状况非常好，没有疾病进展的迹象。
无独有偶
瑞戈非尼联合PD-1，2020 ESMO大会大放异彩
该项Ib期研究旨在验证瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC患者的安全性和耐受性，并确定这一联合方案的初步疗效。研究入组的患者为既往未接受过系统治疗、巴塞罗那分期（BCLC）B期或C期的HCC患者，共35例（截至2020年7月24日）。研究将患者分为剂量限定队列29例，剂量扩展队列6例，患者接受瑞戈非尼治疗的剂量水平为120 mg。根据各组ORR、DCR、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）评估初步疗效。
从整体来看，患者接受瑞戈非尼的中位治疗持续时间（包括停药或中断）为3.0个月（0.2~16.1个月），帕博利珠单抗为3.5个月（< 0.1~23.3个月）。在31例可评估疗效的患者中，9例（29%）疗效达部分缓解，20例（65%）疾病稳定，疾病控制率94%。此外，研究观察到瑞戈非尼与帕博利珠单抗联合时的最大耐受剂量（MTD）为120 mg。在安全性方面，最常见3/4级治疗期间出现的不良事件（TEAE）为AST升高、ALT升高、高血压、脂肪酶升高和胆红素升高。未报道治疗相关的出血TEAE。
综上所述，本研究首次提供了瑞戈非尼和信迪利单抗联合二线治疗1例对一线索拉非尼难治性的晚期肺转移性肝癌患者肿瘤完全缓解的病例。来自该临床病例报告的数据支持未来探索口服多激酶抑制剂瑞戈非尼与PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗索拉非尼难治性HCC患者。同时，K药联合瑞戈非尼一线治疗肝癌的成功也证实了瑞戈非尼联合PD-1在肝癌一线、二线治疗中的广阔前景！当然，它们的协同效应和安全性还需要进一步的随机III期研究。
参考文献：
1、Complete Response Associated With Combination Treatment Regorafenib and Sintilimab in a Sorafenib- refractory Hepatocellular Carcinoma Patient
2、2020 ESMO
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