​全球首个获批的FGFR靶向药月底大湾区上市在即 这些患者将直接获益!

今天,平台从香港医疗机构获悉,全球首个获批的FGFR靶向药厄达替尼本月底将在中国香港商业上市,该类靶向药离内陆肿瘤患者又进了一步。

FGFR靶向药厄达替尼(Erdafitinib,JNJ-42756493,商品名称:Balversa)于去年4月获得FDA批准上市,用于有FGFR3或FGFR2基因突变局部晚期或转移性尿路上皮癌,是尿路上皮癌获批的首个靶向药,也是FGFR靶点的全球首个获批药物。厄达替尼获批上市,引领了FGFR靶向治疗的热潮,除了尿路上皮癌,在实体瘤中,FGFR通路异常的发生频率为7%,遍布各癌种。因此,厄达替尼的潜在获益人群很多。今天,小编就为大家介绍一下这款FGFR靶向新药。

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各癌种FGFR突变率7%  厄达替尼打响靶向FGFR第一枪

FGFR成纤维细胞生长因子受体(共包含FGFR1-4)属于跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)家族,是成纤维细胞生长因子(FGF)的高亲和力受体。FGF家族有22个已知配体与FGFR家属相结合。FGF/FGFR途径与细胞增殖、分化、凋亡和迁移有关,通路异常信号传导与多种恶性肿瘤的发生、增殖、转移和分化相关。

在一项4853例的各癌种NGS检测结果[1]发现,FGFR通路异常的发生频率为7%,遍布各癌种,尤其在尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、原发灶不明等肿瘤多见。常见的FGFR通路异常包括扩增、突变和重排。

厄达替尼是一种激酶抑制剂,可以结合并抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的酶活性,还可以与RET、CSF1-R、PDGFRA、PDGFRB、FLT4、KIT和VEGFR2结合。此外,厄达替尼抑制FGFR磷酸化和信号转导,降低表达FGFR基因改变的细胞系的细胞活力,包括点突变、扩增和融合。

2019年4月12日,厄达替尼获得FDA批准上市,用于治疗携带FGFR2/3突变或融合,在铂类化疗期间或化疗后(包括在新辅助化疗或辅助化疗一年内)出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)成人患者。是尿路上皮癌获批的首个靶向药,也是FGFR靶点的全球首个获批药物。

厄达替尼获批上市,填补了FGFR领域的空白,也大大改善了FGFR突变的患者的治疗现状,那么厄达替尼的疗效如何呢?

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尿路上皮癌:整体ORR40% 免疫治疗失败后ORR59%

厄达替尼获准上市治疗尿路上皮癌,是基于研究BLC2001[2],BLC2001 (NCT02365597)是一项多中心、开放标签、单臂研究。研究纳入了87例患者可评估疗效,这些患者在至少一次化疗之前或之后发生了进展,并且至少有一个以下的基因改变:在中心实验室进行的CTA检测发现FGFR3基因突变或FGFR基因融合。

研究结果表明 

接受厄达替尼靶向治疗后ORR为40%,FGFR基因突变的患者对免疫治疗反应率比无突变者要低(22例仅1例对免疫治疗有反应),但其中有59%(13例)的患者在免疫治疗失败后对Erdafitinib(厄达替尼)有响应,客观有效率为59%。中值无进展生存期的为5.5个月,中位总生存期为13.8个月。13%的患者因不良事件而停止治疗,无治疗相关的死亡。

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厄达替尼治疗FGFR融合胆管癌,ORR67%!

胆管癌中FGFR突变频率较高,约占10%-16%。因此胆管癌成为FGFR药物重要的阵地,相关靶向药物和数据较多。2019ASCO大会上公布了厄达替尼治疗FGFR突变胆管癌的数据,研究同年发布在著名期刊JCO上[3]。

结果显示

结果显示:厄达替尼治疗FGFR融合的胆管癌患者,ORR高67%!碾压一众靶向药物,但局限是纳入患者较少,结论需要进一步验证。

图片来源:DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2035

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实体瘤泛癌种潜力 疗效与突变类型有关

在一项厄达替尼治疗晚期或难治性实体瘤的多中心I期研究中(NCT01703481)[4],评估了厄达替尼在多个实体瘤中的治疗疗效。

研究纳入187例晚期或难治性实体瘤患者,76%(142/187)患者经历过手术治疗,100%患者经历过放疗,99%(186/187)患者经历过系统治疗,97%(181/187)患者经历过化疗,14%(26/187)患者经历过免疫治疗。患者包括胆管癌(n=11)、胶质母细胞瘤(n = 13)、尿路上皮癌(n = 30)、非小细胞肺癌(n=24)、乳腺癌(n=36)、卵巢癌(n=11)、头颈癌(n = 11)、胃癌(n = 2)和其他肿瘤(n=49)。FGFR状态如下表所示,有135例患者(72%)具有可识别的FGFR改变,最常见的是58例(31%)发生FGFR突变和融合,45例(24%)发生FGFR扩增,5例患者(3%)发生了FGFR突变/融合共增变,52例(28%)的FGFR状态不明确或为阴性。

结果显示 

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安全性

治疗有关的不良反应(TEAE)最常见的是高磷血症(64%),口干(42%)和乏力(28%),严重程度一般为1/2级。仅有一例发生3级高磷酸盐血症。

在43%的患者中观察到皮肤变化,33%的患者中观察到指甲的变化,53%的患者出现眼部疾病,大部分皮肤,指甲和眼睛毒性严重程度为1/2级,该毒性可逆。

3级TEAE包括贫血(n = 17,9%)、口腔炎(n = 12,6%)、乏力(n=10,5%)。

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疗效

尿路上皮癌和胆管癌对厄达替尼反应最好。对具有FGFR基因组改变(突变或融合)的可评估反应的患者进行分析,尿路上皮癌(UC)的ORR为46%(12/26),中位缓解持续时间(mDoR)为5.6个月,mPFS为5.1个月。连续给药(每天9 mg)疗效更佳。

11名胆管癌(CCA)均具有FGFR突变或基因融合(3例具有FGFR突变,8例具有FGFR融合)。ORR为27%(3/11)。mDoR11.4个月。每天10mg间歇给药效果更好。

在92位具有FGFR突变或融合的可评估的患者中,有19位达到PR(21%)和19位达到SD(21%)。

可评估的164例患者中有21例(12.8%)获得了PR。其他肿瘤类型的ORR均小于10%:卵巢癌,乳腺癌,NSCLC和其他癌症分别为9%(1/11),9%(3/34),5%(1/21)和2%( 1/58)。

进一步对于23名可评估具有FGFR基因扩增的患者进行分析,19名患者具有FGFR1扩增(13例乳腺癌,1例CRC,2例卵巢癌,1例黑色素瘤,1例神经内分泌癌和1例NSCLC);3例具有FGFR2扩增(2例乳腺癌和1例NSCLC);1名胆囊患者携带FGFR3扩增。除了两名乳腺癌患者(均携带FGFR2扩增)外,携带FGFR基因扩增的患者中几乎观察反应。这说明厄达替尼对FGFR突变或融合具有良好的活性,但对FGFR基因扩增反应不佳。这也说明如果纳入患者均为FGFR突变或融合患者,整体ORR可能会进一步提高,期待后续的数据。

除了在FGFR突变或融合患者中有疗效,RAS / RAF野生型或许是厄达替尼的潜在受益人群。

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RAS / RAF野生型结直肠癌 厄达替尼反应率28%

一项研究[5]评价了RAS和RAF野生型对FGFR抑制剂厄达替尼敏感性的研究中,纳入了25个患者来源的肿瘤起始细胞(TIC),患者均为RAS和RAF野生型,结果显示,厄达替尼单药反应率为28%,高于厄洛替尼单药(20%)和厄达替尼+厄洛替尼(21%)。

注:R代表有反应 NR代表无反应

作为全球首个上市的FGFR靶向药物,厄达替尼目前已经在全球开展了涵盖NSCLC、转移性乳腺癌等实体瘤和非霍奇性淋巴瘤等血液肿瘤的研究,实体血液全覆盖,目前一些实体瘤的研究已经开展到2期,期待更多的数据支持,惠及更多患者。

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参考来源:
1.https://www.onclive.com/publications/Oncology-live/2019/vol-20-no-7/fgfr-alterations-emerge-as-enticing-target-in-multiple-tumor-types?p=1
2.Loriot Y, Necchi A, Park SH, et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2019;381(4):338-348. doi:10.1056/NEJMoa1817323
3.Park JO, Feng YH, Chen YY, Su WC, Oh DY, Shen L, et al. Updated results of a Phase IIa study to evaluate the clinical efficacy and safety of erdafitinib in Asian advanced cholangiocarcinoma (CCA) patients with FGFR alterations. J Clin Oncol2019;37:(suppl; abstr 4117).
4.Bahleda R, Italiano A, Hierro C, et al. Multicenter Phase I Study of Erdafitinib (JNJ-42756493), Oral Pan-Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibitor, in Patients with Advanced or Refractory Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2019;25(16):4888-4897. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-3334
5.Yamamoto T, Miyoshi H, Kakizaki F, et al. Chemosensitivity of Patient-Derived Cancer Stem Cells Identifies Colorectal Cancer Patients with Potential Benefit from FGFR Inhibitor Therapy. Cancers (Basel). 2020;12(8):E2010. Published 2020 Jul 22. doi:10.3390/cancers12082010

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