Nature | 癌前细胞可以通过胰腺导管系统移动

一、成果短讯：

2018年9月3日，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Christine A. Iacobuzio-Donahue的研究团队在国际期刊NATURE 发表了题为“  Precancerous neoplastic cells can move through the pancreatic ductal system ”的研究成果，揭示了癌前细胞可以通过胰腺导管系统移动。

二、内容简介：

大多数成人癌是由非侵袭性前驱病变发展而来的，，这一进展得到了遗传学分析的支持。 然而，共同存在病变之间的进化和遗传关系尚不清楚。 在这里，我们分析了胰腺癌的体细胞变异和从相同胰腺的不同区域取样的前体病变。 在推断进化关系后，我们发现祖先细胞已经发起并克隆增殖形成一个或多个病变，随后的驱动基因突变最终导致侵袭性胰腺癌。 我们估计这种多步骤进展通常会持续很多年。 这些新的数据通过说明在单个胰腺中观察到的独立的、高级别的胰腺前体病变，重新构建了胰腺癌的分级进展模型，这通常代表一个单一的肿瘤，它已经在导管系统中定居下来，随着时间的推移积累了空间和遗传上的差异。

三、实验结果：

图1 | 共存PanIN（s）和PDAC的演化场景和研究策略。a，共存PanIN（s）和PDAC的演化场景。对于三种进化方案中的每一种，D1和D2表示两个假设的驱动基因改变;蓝色细胞代表种系（匹配的正常样品），橙色细胞代表每个PanIN-PDAC对的最新共同祖先（MRCA）。在方案1中，PanIN和PDAC没有共享体细胞基因改变。突变D1限于PDAC，突变D2限于PanIN。在方案2中，PanIN和PDAC仅共享D1。 D2中的突变仅限于PDAC。在方案3中，D1和D2都由PanIN和PDAC共享。 b，组织采集，组织学检查和显微切割，WES和患者的系统发育分析。人体图改编自Motifolio工具包。显微照片显示了PanIN和匹配的PDAC的例子。虚线轮廓表示经历激光捕获显微切割用于DNA提取然后进行全外显子组测序（WES）的区域。 LG-PanIN显示良好形成的乳头状结构，具有核拥挤和细胞学异型性。 HG-PanIN具有假毛细血管形成区域（箭头），具有高的细胞核 - 细胞质比率。匹配的PDAC显示低分化癌伴有结缔组织形成的特征。

图2 | 8名患者的系统发育学。 a-c，来自SNV和indel的系统发育树。 8名患者的样本量为n = 20个病灶。对于每个系统发育，基因名称是SNV或indel，并且显示了额外获得的突变的数量。分支长度接近SNV或indel的数量。虚线表示已经扩展以适应基因注释和变体数的分支。检查每个驱动基因变体的测序数据以验证系统发育位置。 a，PIN102和PIN105都是方案1. b，PIN101，PIN103，PIN104和PIN108是方案2.尽管PanIN-A中的KRAS总体覆盖率低，但是在PIN101测序数据的人工审查中，检测到支持KRAS（G12D）变体存在的读数， PDAC和PanIN-A样本因此被移至系统发育的主干。 c，PIN106和PIN107是情景3. d，来自SNV和indel的Jaccard指数。

图3 |共存PanIN（s）和PDAC的推定增长模式及数学模型。 a，小叶内管的空间演变和PanIN进展。 LG-PanIN和HG-PanIN病变代表具有不同程度的核和细胞学异型性的前体。 LG-PanIN开发并接种进入第二个导管的细胞（箭头，左）。第一个LG-PanIN成熟为HG-PanIN，而LG-PanIN在第二个站点发展，一个细胞随后进入第三个管道（箭头，中间）。第二个站点LG-PanIN成熟为HG-PanIN，而LG-PanIN在第三个站点（右侧）发展。 b，估计的进展时间。从MRCA到PanINs的谱系以黄色显示，而从MRCA到PDAC的谱系为绿色。克隆体突变用于估计进展时间，显示每个患有90％CI的患者。总体（黑色），在共同祖先细胞和PanIN的建立者克隆体的出生之间经过的推断的中值时间是7.1年（90％CI，3.3-12.2; MRCA到PanIN，n = 12）。在共同祖先细胞和PDAC之间经过的推断中值时间为4.3年（90％CI，2.3-7.2; MRCA至PDAC，n = 8）。这些估计假设每代的突变率为0.0224，每代的突变率为4天。

四、原文学习：