【综述】难治性垂体肿瘤和垂体癌（下）：治疗（放化疗、PRRT、靶向免疫、替莫唑胺治疗））
《Endotext [Internet]》2018年11月26日在线发表澳大利亚的Sunita MC De Sousa 和 Ann I McCormack.撰写的综述《难治性垂体肿瘤和垂体癌。Aggressive Pituitary Tumors and Pituitary Carcinomas》。
难治性垂体瘤(Aggressive pituitary tumors，APT)，是指垂体腺瘤出现迅速生长，对常规治疗有抵抗性，且/或在早期/多次复发，先前的术语“不典型垂体腺瘤（atypical pituitary adenoma）”被放弃。垂体癌(Pituitary carcinomas，PC)的定义是非邻近的颅内脊髓或远处转移（non-contiguous craniospinal or distant metastasis）。
虽然垂体癌（PC）非常罕见，只占所有垂体肿瘤的0.1-0.2%，但难治性垂体瘤（APT）可能占所有垂体肿瘤的15%，这取决于所使用的定义。通常从已知的垂体大腺瘤演变而来，难治性垂体瘤（APT）/垂体癌（PC）最常见在50岁时被诊断，以促肾上腺皮质激素腺瘤和泌乳素肿瘤为主。诊断依赖于磁共振成像、激素研究和组织学评估，包括增殖标志物和垂体激素的免疫组织化学检查，以及最近的转录因子检测。
在难治性垂体肿瘤和垂体癌（APT/PC）的发病机制中已经提出了结构和分子机制，尽管已知的家族性垂体肿瘤综合征基因(如MEN1)似乎没有起作用。治疗是多模式的，理想情况下由一个接触大量病例有实践经验的专家团队来处理。
手术切除的目的可能是为了进行大体切除或肿瘤减瘤手术。放射治疗可以采用分割外照射或立体定向放射治疗。标准垂体药物治疗如生长抑素类似物对难治性垂体肿瘤和垂体癌（APT/PC）的疗效有限，而替莫唑胺则具有明显的生存优势。有证据表明，使用肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy），酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors），血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，和免疫治疗。
对难治性垂体肿瘤和垂体癌（APT/PC）的进一步研究的途径包括分子生物标志物（molecular biomarkers）、核医学成像（nuclear imaging）、建立国际性注册（establishment of an international register）、常规垂体肿瘤生物库（routine pituitary tumor biobanking）。
治疗
难治性垂体瘤/垂体癌患者治疗管理的关键原则是由一个多学科专家团队指导医疗护理。最常用多模态治疗策略。手术、放射治疗和药物治疗在难治性垂体瘤的治疗中都有一定的作用(图1)。肿瘤位置和大小,垂体癌病人存在单发或广泛性转移，之前单次或多次手术切除的程度，既往放疗史和累积剂量，标准药物治疗的优化,过去的肿瘤治疗和病人的合并症都是在制定治疗管理计划时需要重点考虑的。
图1. 难治性垂体瘤和垂体癌的治疗选项
手术治疗
难治性垂体瘤患者经常需要重复的神经外科手术。在欧洲内分泌学会的调查队列中，患者平均接受2.7次手术，在疾病过程中29%的患者接受4次或以上的垂体手术。多项研究表明，由大量神经外科医生进行垂体手术可改善预后和降低并发症发生率。尤其是在肿瘤侵袭海绵窦的情况下，即使是在经验最丰富的医生手中，全切除的可能性也会不断降低。与经蝶显微手术入路相比，利用角度的内窥镜和广泛暴露的的单鼻孔内窥镜技术（Endoscopic endonasal surgical techniques utilising angled endoscopes ）可以更有利、更广泛地进行手术切除。在某些情况下，肿瘤可明显向鞍上或其他鞍外区域扩展，经颅入路可能是首选。然而，取决于肿瘤的位置，切除的程度可能会受到并发症率风险的限制。
应考虑对难治性垂体瘤患者进行手术切除，甚至作为减瘤的手术，因为可以显著缓解压迫症状，尤其是在有视觉障碍的情况下。对于孤立的转移性病灶(或为颅内脊髓或全身性疾病)的患者，尤其是在随后辅助放射治疗完全手术切除可能产生长期无疾病进展。复发性转移灶重复手术切除也可延长生存率。
放射治疗
难治性垂体瘤患者应考虑使用放射治疗，因为放疗可能有助于长期控制肿瘤生长。在尽管手术肿瘤和功能性肿瘤的标准药物治疗无效的的患者出现肿瘤明显生长的临床背景下，推荐放射治疗。垂体癌患者，对转移灶可以实施姑息性放疗（palliative radiotherapy）,但没有证据表明会延长生存。有关放射治疗的讨论应在包括一名放射肿瘤学专家的多学科背景下进行。应讨论在放射治疗前进一步进行减瘤手术的作用。放射治疗应用于较小的肿瘤体积会更为有效，并且切除靠近视觉通路的肿瘤可能使放射治疗实施时更为安全和效果更好。在以前接受照射的病人中，必须考虑应用于靶区的累积辐射剂量。侵袭性肿瘤患者手术后残留,组织学标志物显示潜在的难治性行为的肿瘤标志物(Ki - 67高,尤其是≥10%；有丝分裂计数升高；p53免疫染色增加）应考虑辅助放射治疗。对肿瘤有明显的难治性行为的病例，放疗和使用替莫唑胺(TMZ)化疗联合可改善预后。
分割外照射治疗(EBRT)和立体定向放射外科(SRS，单剂量或分割剂量进行)都是治疗垂体瘤的有效方法。在一项关于无功能性垂体瘤的研究中，与未接受放疗的患者的10年无进展生存率(47%)相比，可使常规使用术后放疗的患者的10年无进展生存率（93%）提高一倍。由于各治疗中心间所使用的不同的方法(直线加速器、伽玛刀、质子束照射)和不同的技术、不同的剂量、不同的影像成像方案，研究的成功率各不相同。在难治性垂体瘤中，关于放疗效果的数据有限。在一系列50例既往放疗后仍有持续或复发性腺瘤的患者中，进一步的局灶性SRS在大多数病例中是有效的，尽管许多病例治疗的是持续性生长激素过剩，而不是放射性侵袭性肿瘤(116117)。放疗的反应可能只在侵袭性更强的肿瘤中是短暂的，甚至是无效的，特别是在尽管进行了挽救性化疗但仍有进展的病例中(30)。
放射治疗技术和形态的选择最终是基于安全考虑(如靠近视神经交叉),疾病,和当地的可用性(2)中心。垂体放疗的副作用交付,如垂体机能减退或二次肿瘤的风险,合理化了现代使用放射治疗垂体肿瘤。然而，考虑到APT的发病率和死亡率过高，这些不良反应，尤其是考虑到其显著的潜伏期，不应妨碍APT中放疗的及时使用。
肽受体放射性核素治疗(Peptide Receptor Radionuclide Therapy，PRRT)
垂体肿瘤表达生长抑素受体，并在PET/CT上表现出68Ga-DOTATATE摄取，激起了使用肽受体放射性核素治疗难治性垂体瘤的兴趣。目前文献报道的多难治性垂体瘤患者应用肽受体放射性核素治疗的经验有限。已应用多种放射性核素，包括111铟（肽受体放射性核素治疗）-DPTA-奥曲肽（octreotide）、177镥（Lutetium ）DOTATATE、177镥（Lutetium） DOTATOC和90钇（Yttrium）-DOTATOC。在14例患者中，只有2例(1例巨大泌乳素素分泌PRL腺瘤，1例分泌GH大腺瘤)肿瘤体积缩小，1例无伴随的激素反应。3例患者病情稳定，9例患者使用肽受体放射性核素治疗（PRRT）发生进展。
标准药物治疗
难治性垂体瘤通常表现出对在功能性垂体瘤管理中所常用的标准药物治疗的耐药抵抗性。对于泌乳素难治性垂体瘤，应尝试使用最大耐受剂量的多变受体激动剂（DA）治疗，偶尔有报道存在效应。卡麦角林（Cabergoline）(每周3.5-11mg)比溴隐亭（bromocriptine ）或喹高利特(quinagolide)更有效。三苯氧胺（Tamoxifen ）在泌乳素垂体癌中的使用不成功。在极少数的生长激素垂体癌中，多巴胺受体激动剂治疗与GH和IGF-1的下降和症状改善有关，但未出现肿瘤缩小。类似地，第一代生长抑素（SSAs）在生长激素难治性垂体瘤中的使用在很大程度上是无效的，而帕瑞肽（pasireotide）可以改善生化控制，尽管其在难治性垂体瘤中的数据很少。由于sst2a的表达下调，造成对第一代SSAs (奥曲肽octreotide, 兰瑞肽lanreotide)的耐药已经在患有生长激素肿瘤的芳烃受体影响蛋白（AIP）突变阳性的个体中有报道，但sst5的表达往往被保留下来，因此对第二代广谱生长抑素类似物(SSAs),如帕瑞肽（pasireotide）的反应可能更为有效。已有报道一例甲状腺垂体癌使用高剂量奥曲肽可暂时获益。
难治性促肾上腺皮质激素肿瘤是一种特殊的挑战，这些患者通常需要药物治疗来降低会造成常见的直接死亡的原因的皮质醇增多症。肾上腺糖皮质激素抑制剂，如酮康唑（hypercortisolism）或美替拉酮（metyrapone），常用于此类病例。已经报道15例难治性促肾上腺皮质激素肿瘤，包括9例Nelson综合征，使用帕瑞肽Pasireotide，但只有1例表现出激素和放射影像学效应。
化疗
何时开始化疗
在垂体癌患者中，开始全身性化疗的决定是明确的，并且与提高生存率相关。对孤立性转移的患者，局部区域性治疗，如肝脏化学栓塞治疗低少肝转移瘤负荷可能提供暂时的肿瘤控制。对于难治性垂体瘤，在有发现肿瘤生长的情况下，可以先探索使用其他治疗方法，如进一步手术或(如果适合进行)放疗，组织学参数如Ki-67或肿瘤亚型可能在决策中发挥作用。然而，越来越多的人认识到，除了转移灶的存在，难治性垂体瘤与垂体癌几乎没有区别。最重要的是，难治性垂体瘤与垂体癌诊断为垂体肿瘤后到死亡的时间相似。在认识到替莫唑胺对难治性垂体瘤的疗效之前，由于效应率低，化疗通常被保留作为抢救性治疗。在认识到替莫唑胺以前的时代，垂体癌的患者平均生存率为1.9年。经替莫唑胺治疗的难治性垂体瘤和垂体癌的5年总生存率分别为57.4%和56.2%。在法国的大型研究队列中，对替莫唑胺有效应的患者的中位生存期为44个月，而无效应的患者的中位生存期为16个月。虽然替莫唑胺仍是最常用的最后一种诉诸（resort）治疗的手段，但在放疗期间或放疗前应用已获得成功。事实上，2018年欧洲内分泌学会指南建议，对于肿瘤生长迅速、尚未达到最大剂量放射治疗剂量的患者，根据（as per）用于胶质母细胞瘤的Stupp方案，替莫唑胺可与放射治疗联合使用。作为在未来几年出现新的治疗模式,临床医生可能会早期应用替莫唑胺治疗方法治疗难治性垂体瘤。考虑到重复手术或放疗的并发症率以及如血液恶性肿瘤等化疗潜在的罕见的长期后果，应在一个专业的多学科团队的背景下，对风险-效益比认真审议制定决定。
替莫唑胺
替莫唑胺，推荐为难治性垂体瘤和垂体癌患者的一线化疗，包括最近的欧洲内分泌学会的调查在内的文献报道已有200多例。在较大的研究队列中，总体效应率为37-47%，大约5%的病例出现(生化和放射影像学)完全的效应。然而，如果，正如在肿瘤学研究中经常发生的那样，疾病稳定被认为是临床上获益的结果，那么难治性垂体瘤和垂体癌的无进展生存率为50-87.6%。与无功能性难治性垂体瘤相比，临床功能性难治性垂体瘤APT对替莫唑胺出现效应的可能性要高出3.35倍。与垂体癌相比，难治性垂体瘤对替莫唑胺的效应相似，尽管Ki - 67 指数≥10%可能更频繁地出现肿瘤进展。
替莫唑胺是第二代亚胺四嗪烷基化药物（ imidotetrazine alkylating agent），水解后与DNA碱基形成毒性甲基加合物（ toxic methyl adducts ），导致DNA修复无效，最终导致细胞凋亡。替莫唑胺是一种口服的基于门诊的化疗，最常见的是单药治疗。一些中心提倡使用卡培他滨预治疗(capecitabine pre-treatment, CAPTEM)，因为神经内分泌肿瘤细胞谱系的体外数据表明，该方案具有协同作用，但缺乏证据支持其在难治性垂体瘤中的优势。同样，目前还没有证据表明替莫唑胺与其他药物联合使用能提高疗效。然而，如果患者没有接受最大剂量的放疗，则在放疗时同步给予替莫唑胺，提示有疗效改善。实验数据强烈支持替莫唑胺的放射增敏效应。
替莫唑胺治疗难治性垂体瘤的方案为150-200mg/m2，连续5天，间隔28天。虽然会有轻度至中度的疲劳、恶心和骨髓抑制是常见的副作用，约有一半的患者会出现这种情况，其耐受性一般较好，只有少数患者会停止替莫唑胺治疗。在治疗周期中减少剂量或延迟给药可以在患者发生骨髓抑制时继续替莫唑胺治疗。治疗期间需要定期监测血液学和肝功能。1例垂体癌患者并发严重血小板减少(thrombocytopenia)，脑转移灶出血。当替莫唑胺与酮康唑治疗同时使用时，已经有肝毒性的报道，在更广泛的文献中，胆源性肝炎（cholestatic hepatitis ）也与替莫唑胺治疗有关。在两例垂体疾病患者中有报道替莫唑胺导致听力丧失，其他非垂体的文献中罕见的副作用包括过敏性肺炎（cholestatic hepatitis ）,Stevens-Johnson 综合征（重症多形糜烂性红斑症候群）和血液的恶性肿瘤。特别是皮质醇增多症患者同步接受放疗和替莫唑胺治疗，在替莫唑胺治疗期间，进展出现明显的淋巴细胞减少，应考虑预防性应用三甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（复方磺胺甲恶唑Prophylactic trimethoprim-sulfamethoxazole）,防止肺孢子菌肺炎（ Pneumocystis pneumonia ）。
什么时候停止替莫唑胺治疗
治疗3个月后替莫唑胺的效应明显。在接受替莫唑胺治疗期间，如果疾病进展，或发生严重不良副反应事件，应停药治疗。，但如果有持续的临床效益，通常会延长治疗时间建议继续治疗至少6个月。欧洲内分泌学会调查中，平均治疗时间为9个月，最长疗程为36个月。在这个患者队列中，替莫唑胺的治疗是在难治性垂体瘤指南发表之前开始的。因此，治疗的时间通常是由肿瘤团队在一开始就规定的，并且是基于对胶质母细胞瘤的替莫唑胺临床试验的经验。在难治性垂体瘤和垂体癌停止替莫唑胺治疗后，往往有一段持续缓解期（ period of sustained remission）。肿瘤进展的时间是可变的，目前还不清楚较长的治疗疗程或初始效应程度是否能改善无进展生存。欧洲内分泌学会调查队列中所有患者停药后出现进展的中位数时间为12个月(范围1-60个月)。2例最长的出现进展时间的患者为替莫唑胺治疗后完全缓解的垂体癌患者。在法国的多中心队列中，接受替莫唑胺治疗超过12个月的患者中位生存期为57个月，而接受替莫唑胺治疗少于12个月的患者中位数无复发（ relapse-free ）生存期为18个月。然而，接受较长疗程治疗的患者的有效率为100%，而接受较短疗程治疗的患者的有效率为75%。不过，报道的与长期治疗相关的得到改善的无进展生存率为61%，而短期治疗的无进展生存率为16%。
对替莫唑胺效应的决定性因素
最广为人知的对于替莫唑胺可能产生效应的生物标志物是O(6)-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)的表达。甲基转移酶(MGMT)是一种内源性DNA修复蛋白，负责清除替莫唑胺治疗诱导的甲基。在缺乏甲基转移酶(MGMT)的情况下，未修复的甲基化鸟嘌呤(O6-MeG)损伤病变与胸腺嘧啶不正确配对，触发失配修复通路(mismatch repair pathway，MMR)激活。完整的失配修复通路通过错误地在甲基化鸟嘌呤(O6-MeG)病变的对面将胸腺嘧啶植入而导致无效的尝试修复。无效修复周期最终导致DNA链断裂，造成细胞周期阻滞，后续出现细胞凋亡或细胞老化（ cellular senescence）。如果失配修复通路功能丧失，那么矛盾的细胞（paradoxically cells）可以存活。然而，即使存在完整的失配修复通路, 也可以通过直接修复甲基化鸟嘌呤（O6-MeG）促进细胞存活，靶向后出现泛素化和降解（ ubiquitination and degradation）(图2)。
图2.替莫唑胺的细胞毒性和错配修复途径
免疫组化测定的甲基转移酶(MGMT)的低表达与高效应率相关，约75%，而甲基转移酶(MGMT)高表达的肿瘤不太可能出现效应。免疫组化评估甲基转移酶(MGMT)状态应由具有难治性垂体瘤专业知识的神经病理学家进行，缺乏标准化的免疫组化技术，各中心间表达标准不同，固定方法差，肿瘤异质性成为评价甲基转移酶(MGMT)免疫组化的挑战。甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化分析不与垂体肿瘤中替莫唑胺的效应相关。
DNA错配修复蛋白如MSH6、MLH1、MSH2、PMS2等也可能在替莫唑胺的效应中起作用。在甲基转移酶(MGMT)的低表达的情况下，MSH6的缺失，被描述为是导致对替莫唑胺产生耐药性的机制。多药耐药蛋白的过度表达（he overexpression of multidrug resistance proteins ）和 Sonic hedgehog信号通路的激活也可能导致替莫唑胺的耐药性。
替莫唑胺以外的治疗选择
目前迫切需要为正在接受替莫唑胺治疗或替莫唑胺初步成功治疗后的患者确定替代的有效的肿瘤治疗方法。鉴于治疗方案的。缺乏，可以对先前对替莫唑胺治疗有效应的患者的进展复发进行第二个3周期的替莫唑胺治疗试验 。然而,在这种情况下进行的第二个疗程很少有报道是成功的。如果在替莫唑胺治疗下，有快速肿瘤进展，建议其他系统性细胞毒性治疗试验基于一些方案有短暂的缩小和/或稳定的历史上的报道，洛莫司汀(CCNU)和/或5 FU最常被采用,但单药或组合多个其他药物,包括环磷酰胺（cyclophosphamide）、阿霉素（doxorubicin,）、阿霉素（adriamycin）、卡铂/顺铂（carboplatin/cisplatin）,依托泊苷（ etoposide）和长春新碱（vincristine ）也有报道，结果各不相同。
使用靶向治疗的带来一些希望，但缺乏有关临床疗效的数据。体外数据显示，在垂体肿瘤中，Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt/mTOR通路的上调至今尚未临床成功转化为难治性垂体瘤。酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼lapatinib, 舒尼替尼sunitib, 厄洛替尼erlotinib)的使用有限，只有一例泌乳素难治性垂体瘤中与拉帕替尼（lapatanib）发生部分效应。贝伐单抗（bevacizumab）靶向血管内皮生长因子(VEGF)治疗，作为单药治疗或联合替莫唑胺治疗，少数病例出现部分效应或病情稳定，但也有疾病进展的报道。
最后，人们对在难治性垂体瘤治疗中的免疫治疗的潜在应用产生了兴趣。垂体肿瘤，尤其是难治性垂体瘤，已经被证明存在表达程序性死亡配体1 (PD-L1)，T细胞免疫检查点生物标志物，以及肿瘤浸润淋巴细胞。最近有报道使用伊匹单抗（ipilimumab）和纳武单抗（nivolumab）联合治疗，在超突变（ hypermutated ）的促肾上腺皮质激素垂体瘤患者中，可引起肿瘤显著缩小和激素效应。
预后
即使没有进展到垂体癌, 难治性垂体瘤的发病率和死亡率也会增加。这在功能性促肾上腺皮质激素难治性垂体瘤中尤其如此，其并发症率和死亡率随着皮质醇超量产生而进一步增加。
在欧洲内分泌学会的调查中，垂体癌患者的死亡率(43%)高于难治性垂体瘤患者的死亡率(28%)，但难治性垂体瘤患者初次诊断为垂体肿瘤的中位生存期(11年)与垂体癌患者初次诊断为垂体肿瘤的中位生存期(12年)相似。在Pernicone等的研究中，垂体癌从确诊到死亡的时间从7天到8年，1年生存率66%。Yoo等报道的死亡率为55%，垂体癌确诊到平均死亡时间仅为10个月。在所有内分泌癌中，垂体癌明显显示出随着年龄的增长，生存率下降。在替莫唑胺的治疗中，促肾上腺皮质激素垂体癌、全身性转移或进展的患者预后也很差。相比之下，对替莫唑胺有效应的患者，有明显的生存优势。在某些病例即使不再服用替莫唑胺，也观察到超过数年的长期生存，但仍未得知这种生存期的预测标志物。
未来的发展方向
全面的分子研究有望发现更好的垂体瘤注定变成难治性垂体瘤/垂体癌（APT/PC）的生物标志物。除了分子生物标志物外，核医学领域的发展可能会被证明对目前缺乏标准分期方法的垂体癌评估有帮助。11C -蛋氨酸是一种对肿瘤垂体组织具有特异活性的示踪剂，在定位功能性垂体瘤方面比18F- FDG-PET表现出更高的敏感性(154)。虽然11C -蛋氨酸在垂体癌中还有待研究，但有望能更好地描述转移灶。分子的、功能的和临床的数据整合可能最终帮助临床医生更好地识别具有更强潜在的难治性行为的肿瘤。这将使受影响的患者更早期、更积极主动地进行治疗，以达到改善预后的目的。
因为罕见的垂体癌和不同的难治性垂体瘤的亚型,目前的数据受到由案例报告或研究的样本量小、多种不同病例的混杂,随访期短，以及垂体癌临床诊断而不是组织学诊断,与严重依赖专家意见和地区实践，缺乏随机对照试验等因素的困扰。欧洲内分泌学会呼吁建立难治性垂体瘤/垂体癌国际注册,以帮助解决这些罕见疾病的多个证据链的缺口(the multiple evidence gaps)。难治性垂体瘤/垂体癌总是回顾性诊断,常规垂体肿瘤生物库的组织存储媒介方法（routine pituitary tumor biobanking with methodical storage of tissue in media）是福尔马林包埋会造成DNA损坏（）circumvent formalin-induced DNA damage），而这对研究发病机理至关重要。在将垂体肿瘤标记为垂体癌之前，等待转移尤其困难，因为难治性垂体瘤患者与垂体癌患者从最初的垂体肿瘤诊断到死亡的时间相似。最近建议以“垂体神经内分泌瘤”(pituitary neuroendocrine tumor，PitNET)取代“垂体腺瘤”(pituitary adenima)这个术语，希望能强调其中一部分肿瘤的恶性潜能，并扩大治疗强度；然而，正如命名术语（nomenclature）的所有变化一样，这可能会导致现有文献与当代临床实践之间的脱节。