PLoS Pathogens：宿主衰老过程中微生物群的进化
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宿主与其共生微生物之间的相互作用在青年期和成年期达到了平衡，从而抵御包括病原体在内的多种外部因素的侵害。对这种体内平衡的干扰可能来自环境、饮食和接触抗生素等药物的变化。然而，对宿主-微生物稳态的破坏也可能来自于宿主内部的内在因素，即衰老过程中发生的大量改变，包括细胞衰老、炎症和癌症。宿主内部微生物-微生物的相互作用原则上也会导致宿主-微生物群失衡，进而导致宿主衰老。微生物是否适应宿主衰老过程中发生的生理变化，或是是否积极参与宿主功能障碍，仍是一个重要的有待解决的问题。了解宿主衰老过程中宿主微生物群的动态变化，将对未来的治疗性干预提供重要信息。如果微生物群加剧了宿主衰老过程中发生的细胞、组织和全身的变化，那么从理论上讲，针对微生物群可以帮助治疗缓解一些与衰老相关的病理，但原则上不会影响生物体衰老。另一方面，如果微生物群偶然地参与触发宿主衰老的机制，那么针对微生物群的干预可能导致系统性、预防性和真正的抗衰老干预。
论文ID
原名：Microbiome evolution during host aging
译名：宿主衰老过程中微生物群的进化
期刊：PLoS Pathogens
IF：6.463
发表时间：2019年7月
通信作者：Dario Riccardo Valenzano
通信作者单位：马克斯·普朗克衰老生物学研究所（Max Planck Institute for Biology of Ageing ）
主要内容
共生微生物及多细胞真核宿主构成了一个高度整合的系统-称为共生有机体（holobiont），它能整合并响应来自环境的信号，随着时间的推移经历动态变化。
共生微生物栖息在宿主上皮细胞和外部环境之间的界面处，对宿主的发育、养分吸收和疾病的发生起着积极的调节作用。宿主代谢受到共生微生物的调节，肠道微生物组成显著影响血液代谢物组成。微生物群落在上皮细胞中存在差异，在口腔和胃肠道中达到了最高的复杂性和分类多样性。环境因素（如饮食、药物使用和社会环境等）决定了上皮相关微生物的组成。比起宿主遗传，环境异质性可以解释人类微生物组成的许多个体间的差异。然而，特定宿主相关群落的组装也取决于宿主细胞的组成和活性、粘液层的分子成分、肠蠕动性收缩力和上皮完整性。在灵长类动物中，最近的证据表明宿主的系统发育亲缘关系和肠道生理总体上比饮食更能预测微生物群的组成。总的来说，微生物群是一个动态的群落，随着宿主的进化和个体宿主的生命周期而变化。
正如微生物群的组成在组织内部和组织之间的变化一样，微生物群落也随着时间的不同而在各个组织之中发生变化。婴儿肠道中的微生物成分是是由饮食决定的，这取决于婴儿是喂母乳还是配方奶。药物和抗生素的使用对宿主肠道菌群的形成起着重要作用，这会导致群落的显著变化，增加了原本罕见的微生物类群的数量。虽然个体肠道微生物群在生命的最初几年大部分是不稳定的，但在成年期它们变得更加稳定，在疾病和虚弱开始时它们的丰富度和组成会发生巨大变化。特定疾病的发生（如癌症、肥胖、糖尿病或者炎症性肠病）与特定的微生物特征有关。此外，对人类和实验室模型生物(如苍蝇、鱼和老鼠)的研究还表明，随着年龄的增长，肠道微生物群的组成会发生显著变化，并与宿主的健康和寿命息息相关。在小鼠体内，来自肠道微生物群的脂多糖（LPS）可以加速老年性炎症(inflammaging)，而缺乏TLR4（即LPS受体）可以保护小鼠不受老年性炎症的影响，这表明一种微生物特异性底物能诱导衰老特异性表型。来自老龄供体小鼠的肠道微生物群转移后可进一步加剧无菌小鼠的炎症反应，表明年龄特异性微生物群落与宿主衰老之间存在直接的因果关系。
利用深入学习来分析人类微生物群落数据有助于建立一个人类微生物老化时钟，该时钟可以精确地预测宿主的年龄。虽然在成年期，微生物的组成有助于细胞和组织的稳态，但随着年龄的增长，微生物组成的变化可能会增加晚年的衰弱和发病。导致宿主衰老过程中微生物群落组成和功能发生变化的原因仍不清楚，可能包括宿主直接或间接的微生物选择、微生物与微生物的相互作用以及微生物的进化。
随着年龄的增长，生物体积累损伤分子（如DNA和蛋白质）、功能失调的细胞器和衰老的细胞，并在细胞外腔室发生成分变化。这些分子和功能的变化共同导致器官和系统的衰退，最终导致死亡。在不断变化的环境中，微生物群通过改变代谢功能和单个细菌物种组成来动态地作出反应，宿主的免疫系统通过选择性地清除病原体和使共生体茁壮成长，在形成共生微生物群落中发挥着关键作用。在衰老过程中，渐进性或突发性免疫功能障碍和全身性炎症导致宿主和微生物群之间细菌群落组成失衡。在人体中，年轻阶段的微生物群富含具有免疫调节功能的细菌类群，如Clostridiales和Bifidobacterium，而与年老阶段的细菌群落则含有丰富的病原体，如Enterobacteriaceae和Proteobacteria。在此，我们认为在宿主生命的时间尺度上发生的宿主环境的变化与种间和种内微生物的竞争以及新菌的进化是相容的，并且与可能在老年宿主中过表达的新菌的进化相兼容（图1）。因此，随着年龄的增长，免疫功能的衰退可能会导致老年人特有细菌感染的菌株的进化。
在无菌和传统饲养的实验室老鼠上进行的研究表明，肠道中的细菌在短时间（月）和长时间（年）的时间尺度内都会获得一些有利的突变，事实上，这些突变都是在短（月）和长（年）的时间尺度内进化的。突变率的变化、新的个体基因变异的出现和广泛的水平基因转移对微生物的适应至关重要，从而使微生物对药物（如抗生素）耐药性的进化和对饮食变化的动态反应成为可能。在大肠杆菌定殖的小鼠身上进行的实验表明，肠道内存在克隆干扰和平行表型进化，这是由于出现了几个达到中间频率的适应性遗传变异，而不是在单个细菌物种内达到固定（即最高频率）。携带适应性变异的几种菌株共存，每一种都处于中频，维持了微生物种群内的遗传多样性。肠道微生物在对抗生素等特定选择机制的反应，在基因变异和功能水平上表现出趋同进化。在人体中，肠道共生微生物通过核苷酸替换和重组在短时间内经历局部适应和新菌株的真正进化，而生态动力——包括物种替换——是较长时间（几十年）内的主导机制。在健康的人体中检测到多个独立的脆弱类杆菌，每一个都携带独立的小规模和大规模的遗传变异，显示出共有微生物在个体内独特的进化轨迹。
尽管我们现在开始了解细菌的分类学组成和多样性在个体生命的不同阶段（包括衰老过程）是如何变化的，但我们仍然对细菌进化是否在影响宿主表型和最终适应度方面发挥重要功能知之甚少。我们对一个健康个体在宿主生活过程中所发生的宿主微生物群的分类组成的变化的独特性是由于生态过程（例如，物种替换）还是由于细菌进化了解甚少。我们仍然不知道细菌的进化是否参与了衰老相关疾病发生时微生物组成的变化。如果细菌进化确实影响宿主的表型，例如，通过使特定的细菌分类群逃脱免疫监视或通过调节抗菌反应，细菌是否在多个宿主间不断进化或者细菌进化总是在一个宿主内进行并以宿主死亡告终？研究单个宿主相关微生物群内个体宿主生命的时间尺度内的细菌进化提出了几个技术挑战，但由于基因组测序和分析中所达到的通量、准确性和分辨率的提高，研究细菌进化变得越来越容易。此外，多组学方法的整合，将肠道微生物和基因组学和代谢组学结合起来能够准备地识别与宿主广泛生理状态相关的共生细菌。有关线虫的实验表明，定殖微生物群可以通过进化新的防御机制来促进与宿主的互惠性，这种防御机制的目的是排除潜在的病原体。然而目前尚不清楚的是新型微生物介导的微生物排斥进化是否也有助于宿主老化过程中观察到的微生组成物的群落变化。筛选突变大肠杆菌文库研究其对线虫存活和衰老的影响，结果表明一组突变菌株通过分泌多糖，对宿主线粒体未折叠蛋白反应产生有益影响，从而延长线虫寿命。与实验人员在实验室条件下测试不同突变体的方法类似，健康宿主体内不断进行的微生物进化导致可能具有抗长寿或促长寿效应的菌株不断出现和灭绝。然而，尽管实验线虫通常被喂食特定的大肠杆菌菌株，但复杂的微生物群可能掩盖了特定菌种中出现的单个菌株对宿主适应性的影响。一个菌株要想影响宿主的生理和健康，首先必须在竞争菌株之间取得成功，然后才能成为微生物群中功能相关的一员。因此，新菌株在简单的微生物群落中成功的机会可能更高，其特征是分类复杂性更低。由于在衰老和衰弱的过程中，微生物分类学多样性总体下降，因此优势类群中的新菌株更有可能蔓延到高频率并影响宿主。
微生物在个体生命时间尺度上的进化是否会影响宿主体内的稳态过程仍是一个悬而未决的问题。将特定的饮食与结合结直肠癌细胞的基因工程大肠杆菌相结合，最近有可能在小鼠结直肠癌模型中实现癌症预防。基因工程微生物确实可以作为一种治疗策略来弥补基因和代谢缺陷，并有可能改善宿主的健康。共生微生物已被提出作为癌症免疫治疗的治疗靶点，甚至可以作为旨在对抗衰老过程中发生的代谢功能障碍的干预措施。最近在模型生物体方面的研究表明，宿主相关微生物有可能有益地调节宿主的健康、衰老和寿命。共生微生物在一些与衰老相关的表型和代谢变化中发挥着关键作用。例如，随着年龄的增长，胰岛素抵抗的发生与共生微生物与宿主免疫免疫系统的作用相关。对自然寿命较短的非洲绿松石鳉（Nothobranchius furzeri）的研究表明，在接受抗生素治疗后，肠道微生物从年轻供体迅速转移到中年受者体内后足以显著延长寿命，延缓行为衰老。在衰老过程中发生的代谢和细胞变化，加上免疫衰老和炎症，这些状况会产生新的代谢和细胞生态位从而导致竞争，并可能为优势菌群内的新菌株的进化创造新的选择性限制。
结论
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