【综 述】术前心电图预测心脏再同步化治疗反应性的研究进展
循心电踪迹，探心脏奥秘！
作 者：承燕，张常莹，王如兴
作者单位：南京医科大学附属无锡人民医院
基金项目：国家自然科学基金面上项目(81770331)；无锡市青年医学人才项目（QNRC010）
［引用格式］承燕,张常莹,王如兴.术前心电图预测心脏再同步化治疗反应性的研究进展[J].实用心电学杂志, 2020, 29(6):438-442.
摘 要
QRS时限联合完全性左束支传导阻滞的标准下心脏再同步治疗（cardiac resynchronization therapy, CRT）无应答率仍较高。QRS时限指数、R波异质性和T波异质性、碎裂QRS波、QRS面积、绝对QRST积分和心电图的机器学习可以反映心脏的不同步性及心肌纤维化程度等特征，能有效预测CRT反应性。筛选新的心电图指标进行联合应用有助于更准确地预测CRT的反应性。机器学习正在并将为CRT候选者的筛选提供更好的方案。
关键词
心电图；心脏再同步化治疗；反应性
心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）是心力衰竭非药物治疗的一种关键手段。研究表明，QRS波时限（QRS duration， QRSd）≥150 ms合并完全性左束支传导阻滞（complete left bundle branch block,CLBBB）的患者CRT获益最大；其次为QRSd≥150 ms不合并CLBBB，或QRSd <150 ms合并CLBBB的患者；再次为130 ms≤QRSd <150 ms不合并CLBBB的患者。CRT可能对QRSd<130 ms的患者有害，原因可能是这部分患者的心室失同步继发于心肌瘢痕而非单纯电学因素，所以不能通过CRT纠正。目前指南对CRT的推荐主要基于上述循证医学证据。但现实是依据指南（2016 ESC急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南或2012 ACCF/AHA/HRS心律失常器械治疗指南）处置后，Ⅰ、Ⅱa类推荐患者的CRT无应答率仍高达39.9%。这提示目前指南对CRT适应证的推荐存在很大局限性，进一步寻找更为可靠的CRT反应性预测指标非常必要。心电图中除了QRSd和是否为CLBBB形态外，还存在许多其他的信息未被识别及充分利用。本文就新的预测CRT反应性的心电图指标进行综述。
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QRSd指数
QRSd在时间维度体现心电传导的延迟，提示心室的不同步，是目前研究最多的预测CRT反应性的心电图指标。但是研究表明，并非术前QRSd越宽的患者对CRT反应性越好，两者并不呈线性关系。甚至有部分研究未发现术前QRSd对CRT反应性有预测价值。无论是否存在CLBBB，QRSd均受传导路径长度（心脏大小）的影响。研究提示，心脏越大，患者对CRT的反应性越差，所以QRSd的预测价值受到影响。心脏大小与BMI相关联。一些小样本量的研究运用BMI或左室舒张末期容积（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）对QRSd进行校正，从而获得QRSd指数（QRSd/BMI或QRSd/LVEDV），其预测价值高于QRSd。QRSd指数越高的患者对CRT反应性越好。由于女性的BMI和LVEDV通常较男性小，所以QRSd指数相对升高。目前认为，女性从CRT中的获益大于男性。由此推测，QRSd指数相比于QRSd可能含有性别这一影响因素。QRSd经BMI或LVEDV标准化后可以体现心肌的传导速度，但是不能反映传导延迟的具体位置，所以结合QRS波的空间形态特征可能有助于更准确地预测CRT反应性。QRSd指数属于时间性指标，计算简便，但由于目前研究样本量较小，其实用性仍有待大样本的研究证实。
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空间性指标
2.1 R波异质性和T波异质性
导联间R波异质性（R-wave heterogeneity，RWH）和T波异质性（T-wave heterogeneity,TWH）的升高与室性心律失常及致死性心律失常密切相关，可有效预测心血管死亡风险。Bortolotto等使用自动二阶中心矩法分析了155例CRT患者的术前心电图（时长10 s的12导联心电图），发现非CLBBB患者中超反应组的术前RWH和TWH水平显著低于非超反应组；该研究并未探讨其原因，较高的RWH和TWH是否因为心律失常影响CRT的反应性值得进一步探索。该研究还发现CRT术后患者的RWH和TWH均有下降，尤其是超反应患者。非CLBBB患者（尤其当130 ms≤QRSd <150 ms）是否获益于CRT目前仍存在争议。利用RWH和TWH或许能够对这部分患者作进一步分层。CLBBB患者的情况有所不同。Huang等分析了189例术前均为CLBBB的CRT患者的心电图，发现T波离散度大的患者对CRT反应性好，但其原因仍不明确。RWH和TWH对CRT反应性的预测价值仍有待进一步研究。
2.2 碎裂QRS波
碎裂QRS波（fragmented QRS complex, fQRS）是指由心肌纤维化所致的传导延迟或不连续在心电图上表现出QRS波呈3相波或多相波，有顿挫或切迹。fQRS常见于心肌梗死和缺血性心肌病，两者均是CRT无反应的预测因子。Pranata等分析了4项前瞻性研究、3项横断面研究和1项回顾性研究，共纳入了864例CRT患者；荟萃分析结果显示，fRQS波可提示心室内不同步，是CRT无反应的独立预测因子。一项小样本量的研究显示，从Q波到QRS碎裂开始的时间间隔越短，CRT反应性越差。在ROC曲线分析中，用于预测CRT反应性从Q波到QRS碎裂开始的时间间隔最佳截止值为32.5 ms，敏感度和特异度分别为83.3％和85.7％。CRT可使心室重构，术后fQRS的减少意味着心室同步性得到改善，也是CRT反应性的预测因子。fQRS可提供心脏基质信息，这点显然有别于单纯的CLBBB，其预测CRT反应性的价值须引起重视。
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综合性指标
3.1 QRS面积
QRS面积是心电图的一项综合性指标，涵盖了QRSd及QRS波形态，可在一定程度上反映心脏基质信息。CRT植入前矢量心电图QRS面积可以识别延迟的左室侧壁激活、预测CRT患者心室重构以及CRT的反应性，且优于QRSd和简单的CLBBB标准。CRT植入前QRS面积无论在LBBB还是非LBBB患者中都能预测CRT后的结局，与心脏移植和左心室辅助装置植入的生存率密切相关。植入前QRS面积大者对CRT反应性好。植入后QRS面积的减小与包括心律失常终点在内的结局相关。缺血性心肌病患者由于心肌细胞的丢失，QRS面积相对减小，对CRT的反应性较差。QRS面积有望取代QRSd联合CLBBB的标准，但是仍需要大样本的研究证实。由于QRS面积不能被自动化评估，需要专业人员操作，可行性不如QRSd联合CLBBB标准，鉴于此，Plesinger 等研发了QRS面积计算软件。他们将术前12导联心电图的PDF文件进行数字化并转换为3导联矢量心电图，继而构建平均QRS波。QRS面积根据x、y和z轴中的各个面积计算得出。
3.2 绝对QRST积分
绝对QRST积分（sum absolute QRST integral，SAI QRST）为QRST曲线下绝对面积的平均算术总和，不仅包含QRS面积，而且包含T波面积。SMART-AV研究对234例患者心电图的分析结果显示，术前SAI QRST与CRT反应性独立相关，基线SAI QRST高的患者CRT反应性好。MADIT CRT研究对961例接受CRT患者心电图的分析显示，轻度心力衰竭患者的基线SAI QRST与室性心律失常及致死性室性心律失常风险呈负相关。Jacobsson等的研究表明，CRT患者植入前SAI QRST<302 mV·ms与全因死亡率和心力衰竭住院的风险增加有关。在非LBBB、130 ms≤QRSd<150 ms以及处于缺血性心肌病“灰色区域”的患者中，SAI QRST可能成为选择CRT候选者的“电不同步评分”的重要测量指标。
3.3 机器学习
随着人工智能的兴起，机器学习已越来越多地应用于复杂心电图的解读。目前机器对心电图的深度学习已经应用于心律失常的分类、左室功能障碍的筛选以及高钾血症的判读。心电图形态学的无监督机器学习已经可以确定肥厚型心肌病的表型。机器学习也被探索应用于客观分析患者心电图，以预测CRT的反应性。Feeny等利用无监督机器学习分析了946例 CRT患者术前12导联心电图，通过主成分分析（principal component analysis，PCA）降维获得了12导联QRS波形的二维显示，其K均值聚类确定了两个患者亚组；两组之间在死亡率、左心室辅助装置或心脏移植的复合终点以及CRT后超声心动图检查左心室射血分数的变化程度方面的差异有统计学意义。与主观心电图判读相比，机器学习可能对患者的选择机制更客观。
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联合性指标
目前临床工作中多采用QRSd联合CLBBB作为预测CRT反应性的心电图指标。由于这两项指标联合应用存在局限性，临床上仍在试图寻找预测能力更强的心电图指标。Feeny等通过无监督机器学习发现QRS PCA分组有别于QRS面积分组；通过QRS PCA联合QRS面积分组，发现LBBB患者中存在QRSd <150 ms与QRSd≥150 ms结局相似的患者组，还发现存在结局与非LBBB患者相似的LBBB患者组。这提示QRS PCA联合QRS面积可以更好地预测CRT反应性。单一的心电图指标（即使是综合性指标）不能涵盖心电图的所有信息。不同心电图指标之间优势互补、联合应用，可以更反映真实。
在MADIT-CRT研究和COMPANION研究中，QRSd和CLBBB形态都未能预测CRT患者的全因死亡和心力衰竭住院事件。而输入各项临床特征及检查指标后，分别采用多核学习或随机森林模型，发现无监督的机器学习可以为表型异质性心力衰竭队列提供具有临床意义的分类，并可能有助于优化对CRT反应性的预测。SEMMELWEIS-CRT评分(可在semmelweiscrtscore.com上获得)可以辅助预测CRT患者的全因死亡以及筛选CRT植入的最佳候选者。
综上，QRSd联合CLBBB预测CRT反应性的准确率并不理想。QRSd指数、RWH和TWH、fQRS、QRS面积、SAI QRST及心电图的机器学习分别从时间维度、空间维度、综合维度反映心脏的不同步性及心肌纤维化程度等特征，可有效预测CRT反应性。筛选新的心电图指标进行联合应用可能会更准确地预测CRT反应性。尽管这些心电图新指标有良好的应用前景，但是现有的研究样本量都偏小，尚需要大样本量的研究进一步证实其实用性。机器学习正在并将为CRT候选者的筛选提供更好的方案。
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