神经综述：夜间腿痉挛与不宁腿综合征研究进展
睡眠不足可以引起白天过度睡眠、疲劳、注意力下降等，影响人们的生活质量。睡眠运动障碍是睡眠疾病中的一大类别，包括不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）、夜间腿痉挛（nocturnal leg cramps，NLC）、周期性肢体运动障碍（periodic limb movement disorder，PLMD）、磨牙症、睡眠相关节律性运动障碍、药物滥用引起的睡眠运动障碍、躯体疾病引起的睡眠运动障碍等。其中RLS和NLC发病率较高。2种疾患有极相似的临床表现，通常都出现在夜间，表现为双下肢“发紧”的不适感觉，运动或牵拉下肢后可使症状减轻，影响睡眠。但二者是2种完全不同的疾病，其病因、临床特点、诊断及治疗有很大区别。现综述如下。
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病因
NLC是常见的影响睡眠的疾病，16%正常人可出现，尤其是剧烈运动后。国外研究报道95%的体育学院学生、70%老年人，30%孕妇都曾经历过发作。本病易患因素分为特发性和继发性2种，包括肢体过度活动、妊娠、关节炎、水电解质紊乱以及糖尿病等，神经系统疾病（如神经根受压、肌张力障碍、帕金森病、运动神经元病等）、外周血管病变和相关药物（如口服避孕药、硝苯地平、利尿剂、酒精、他汀类等）也可以引起夜间腿痉挛。另外，有学者认为，现代的生活工作方式使人们习惯于坐位，而很少采取“蹲”的姿势，这种改变导致肌肉缺乏充分伸展练习和肌腱缩短，并且随年龄增长而明显，从而使人们易患夜间腿痉挛。NLC是持续的运动单位募集引起肌肉收缩，当收缩肌受到刺激并超过生理耐受时，就产生痛性痉挛，局部缺血或代谢产物聚集是引起疼痛的主要原因。NLC可以出现在睡眠的各个阶段，也包括REM期睡眠，因此不能归因于某一特定睡眠阶段的生理变化。本病发病机制不清，其可能的机制包括：前角细胞的自发放电、末端运动神经异常兴奋、脊髓去抑制引起的运动单位兴奋性增高以及神经元激活肌肉收缩的扩散增强。
RLS的人群患病率为2%-5%，大多数为原发性，50%-92%有阳性家族史，呈常染色体显性遗传，主要可疑基因位于染色体129、149和99，遗传因素可致机体对RLS产生较强易患性。继发性RLS与铁缺乏有关，如妊娠、终末期肾病。该病发病机制主要存在3种观点：多巴胺系统异常、铁缺乏和感觉系统异常。虽然文献报道原发性睡眠障碍、帕金森病、周围神经病、类风湿性关节炎、代谢紊乱等可能与RLS有关，但它们之间是否存在病理生理关系目前仍未确定。
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临床表现
NLC表现为下肢突发的不自主肌肉收缩和剧烈疼痛，通常为腓肠肌，有时累及大腿和足。发作时肌肉强直、触痛，足及足趾远端保持跖屈，持续数秒至数分钟，可自发缓解，但疼痛可持续数小时。大多数夜间发作，人睡前、睡眠中均可发作，少数患者白天也有发作。伸展牵拉局部肌肉，可以减轻症状。多导睡眠图（PSG）显示睡眠期患者腓肠肌电活动成非周期性暴发。肌电图呈高频率、高波幅的电位。
RLS的症状具有特征性的昼夜变化，夜间症状加重。多见于中老年患者，在夜间睡眠时出现双侧下肢难以名状的不适感，类似痒、蚁走、虫爬感，且症状较NLC更为持续，少有疼痛和肌肉痉挛，患者有强烈的活动下肢的愿望。感觉症状常在醒时出现，特别是人睡前，行走、捶打等活动肢体的方式可使症状得到缓解。80%的患者同时伴有周期性肢动（PLM），即在睡眠中出现肢体不自主运动，呈周期性反复出现的、刻板的动作。PSG监测显示睡眠潜伏期延长、夜间觉醒次数增多和睡眠效率下降，伴PLM时在二期睡眠可见每20-40秒的周期性下肢肌电活动，和肢动相关的微觉醒。
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诊断
美国睡眠医学学会2005年提出NLC诊断标准：（1）突发腿或足部肌肉收缩，引起肌肉强直并疼痛感；（2）这种痛性肌肉收缩发生于睡眠过程中；（3）按摩或用力伸展肌肉可以缓解痉挛和疼痛；（4）排除其他能引起腿痉挛的疾病，如神经系统疾病、内科疾病及药物作用。由此可以看出NLC的诊断完全依靠临床症状，PSG显示下肢非周期性暴发性肌电活动有助于诊断本病，但并不作为常规检查。
基于先前研究，一篇系统性综述识别出夜间腿部痛性痉挛的7个诊断特征：剧烈疼痛、持续时间从几秒到最多10min、痉挛出现在小腿或脚部、痉挛很少出现在大腿或腿筋、持续的后续疼痛、睡眠中断、痛苦｡以上7个特征将提高对病情的认识，并帮助临床医生清楚地区分老年人夜间腿部痛性痉挛和其他睡眠相关的肌肉骨骼疾病；引自：Hallegraeff J, de Greef M, Krijnen W, van der Schans C. Criteria in diagnosing nocturnal leg cramps: a systematic review. BMC Fam Pract. 2017 Feb 28;18(1):29.
国际不安腿综合征强化治疗组（IRLSSG）于1995年首次提出RLS诊断标准，并于2003年进行了修订。诊断也主要依靠症状，必须符合4个基本条件：（1）有活动双腿的强烈愿望，且常常伴有腿部的不适感觉；（2）多于休息或安静状态如坐位、卧位时出现症状；（3）活动腿部如行走、屈曲双腿等可使症状得到部分或完全缓解；（4）症状呈波动性，在夜间加重或仅发生在夜间。IRLSSG还提出了临床支持点：（1）有阳性家族史；（2）使用多巴胺能药物治疗有效；（3）睡眠中存在PLM。
两者的诊断均主要依靠临床特点和症状。如前所述，多导睡眠监测下肢肌电活动二者有很大区别，可以作为主要鉴别依据。多巴胺能药物试验性治疗对鉴别诊断有帮助。见表1。
04
治疗
治疗NLC首先应针对引起夜间腿痉挛的原发病进行治疗，如电解质紊乱、神经系统疾病、内分泌疾病和外周血管疾病等，停用可能引起腿痉挛的药物。原发性夜间腿痉挛的治疗分为非药物治疗和药物治疗。
4.1 非药物治疗
一些物理方法如：行走、按摩、肌肉伸展等，作为一线推荐。急性发作时可伸展牵拉局部肌肉，膝盖伸直足用力背屈，可以立即减轻，这是最简单的方法，患者可以自己实施。肌肉伸展练习是否可以预防腿痉挛，目前还存在争议。另外还有一些物理方法如抬高下肢、俯卧位小腿悬起等，但这些方法实际应用时并不好操作。
4.2 药物治疗
到目前为止，用于研究治疗夜间腿痉挛的药物包括奎宁、硫酸镁、钙通道阻滞剂（维拉帕米、地尔硫卓）、维生素E、复合维生素B、加巴喷丁，还有血管扩张剂（萘呋酯）、苯海拉明及局部注射利多卡因、肉毒毒素等。其中奎宁的研究相对较多，但是结论并不一致。另外，由于其不良反应较大，使它的安全性和作用受到质疑。1995年FDA禁止奎宁用于治疗腿痉挛。地尔硫卓、维拉帕米、复合维生素B是很有潜力的治疗药物。加巴喷丁治疗神经疾病伴发的腿痉挛是有效的。局部利多卡因和肉毒毒素注射也有一定疗效，但还需要进一步研究证实。其他的药物也在研究中，但没有一种药物有充分的证据表明其疗效。总之，由于研究较少，目前不足以形成治疗推荐。
RLS的一般治疗包括改善睡眠卫生，保持规律的睡眠模式，达到规则的睡眠—觉醒周期，避免接触咖啡因、酒精，并每日适度锻炼。国内有报道高压氧治疗RLS取得良好疗效。药物治疗方面，多巴胺能药物作为一线用药。左旋多巴适用于症状较轻或间断发作的患者，缺点是可能出现不安腿加重、反跳现象和耐药。有研究表明，小剂量多巴胺受体激动剂即可控制症状，且出现不安腿加重的风险较小，常用药物有罗匹尼罗、普拉克索。罗匹尼罗是首个经FDA批准的RLS治疗药物，普拉克索对D3受体更具亲和力，2006年FDA批准其用于治疗RLS，已有多个临床研究证实该药对RLS效果显著，如果多巴胺能药物不能耐受，则选择二线药物，包括阿片类、氯硝西泮、卡马西平及加巴喷丁等。有报道使用盐酸氟桂利嗪、尼莫地平和硬膜外注射扩血管药物治疗取得较好疗效。对于继发性RLS首先应治疗原发疾病，补充铁剂等。见表2。
疑难病杂志 2012年2月第11卷第2期
作者：王黎 詹淑琴（首都医科大学宣武医院神经内科）