陈根：恢复“疲劳”免疫细胞，有效地攻击实体瘤

文/陈根

免疫系统24小时昼夜不停地工作保护着人体的健康。其中，T细胞在体内不断巡逻，寻找与特定病原体相关的蛋白质，如细菌或肿瘤细胞防止癌症的发生至关重要。作为目前被认为最有前途的新兴癌症疗法——CAR-T细胞免疫疗法（对患者自身的免疫细胞进行超级增压以对抗肿瘤）就与T细胞有着紧密联系。

2017年，美国食品和药物管理局批准了涉及嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞的治疗，这些细胞由被称为T细胞的免疫细胞组成，这些细胞经过改造，能够识别癌细胞表面的特定蛋白质。当这些细胞通过输注的方式传递时，它们会产生针对癌细胞的靶向免疫反应。

CAR-T细胞用于治疗白血病和淋巴瘤等血癌，取得了显著效果。然而，这样的治疗对于实体肿瘤，如结肠、乳腺和肺的肿瘤，却很少成功。

研究人员认为，当CAR-T细胞进入这些实体瘤时，它们很快就会变得功能失调，失去抗癌能力。这种被称为“衰竭”的状态伴随着蛋白质的加入，包括其表面的PD1和Tim3，并且不能产生通常的免疫激发分子，如干扰素-γ和肿瘤坏死因子。因此，找到一种防止CAR-T细胞耗尽的方法已经成为癌症研究的一个重要目标。

现在，德克萨斯大学达拉斯西南医学中心的研究人员称，发现了一种名为Cbl-b的基因，在之前的研究中，这种基因似乎在“精疲力竭”的T细胞中更加活跃。

为了对此进行验证，研究人员分析了结肠癌小鼠的T细胞，发现它们在精疲力竭时确实有更高水平的Cbl-b。这种状态也与某一组表面蛋白、无法表达其他重要分子有关，当然，抗肿瘤能力也会降低。

当研究团队利用CRISPR去除这些细胞中的Cbl-b时，研究人员发现，它们能够有效地攻击癌症。并且，在另一轮测试中，研究人员对缺乏Cbl-b的小鼠进行了基因改造，然后将癌细胞植入其中。在这些动物身上，肿瘤比对照组小鼠的肿瘤长得更小。

在进一步的研究中，研究人员在通常的CAR-T细胞治疗过程中，从提取的T细胞中删除了Cbl-b基因，并发现当他们把它们还给小鼠时，这些细胞在抵御癌症方面更加有效。这种治疗似乎可以防止疲惫。

可以说，这项研究是开发抗实体瘤的CAR-T细胞的一大进步。也将帮助克服目前一些癌症免疫治疗策略的局限性。其研究结果已经发表在《癌症免疫疗法杂志》上。