34岁清华海归教授开创“无胚化”人类胚胎学技术 | 专访
“这是什么？” 当邵玥第一次在显微镜中看到一团未知细胞时，不由地问了一句。这个问题困扰了他许久，却也成了他做出 “无胚化” 人类胚胎学技术的开端。
研究人类胚胎早期发育对了解生命和繁衍有着重要意义。但由于样本获取难度大且对活胚胎的体内外研究受到严格伦理学限制，人类对于胚胎早期发育的研究几个世纪以来基本处于 “技术真空” 状态。
为了打破这一技术真空，邵玥及其团队独创地联合应用人多能干细胞与机械微系统，在体外重建了早期胚胎发育结构及其动态演化过程，并率先发展了一系列 “无胚化” 的人类胚胎学技术。
凭借该技术，邵玥入选了《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人” 2020 年中国区榜单。
图｜《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人” 2020 年中国区榜单入选者邵玥
给早期胚胎做 “替身”
“我们知道在电影中有些危险的场景会用专业的替身，我们发明的这项技术就是给人类早期胚胎做‘替身’。” 邵玥解释道。
图 ｜ 干细胞组装成类羊膜组织（来源：邵玥）
人类对于早期胚胎的研究在技术和伦理上面临诸多限制，在人类早期胚胎的研究中对活体胚胎的使用有极其严苛的限制，这也导致人类对于早期胚胎了解的并不多。如何在体外合成并培养胚胎，如何确定合成胚胎发育的具体阶段，这些都是体外合成胚胎要攻克的难题。并且，目前国际上对人类胚胎研究的伦理共识是，体外培养的人类胚胎发育时间不能超过 14 天。因为超过 14 天后胚胎进入原肠胚阶段，可被看成一个有生命的个体。
人类多能干细胞的出现为在体外研究胚胎发育提供了基础、且无需使用活胚胎从而避免了伦理学困境。邵玥及其团队颠覆性地提出了用机械微系统诱导干细胞模拟着床期胚胎发育的概念与技术弥补了这段研究上的空白。“而‘无胚化’人类胚胎学技术将干细胞与机械微系统结合在一起，可达到早期胚胎‘替身’的效果。”
图 | 干细胞（来源：blog.eardoctor.org）
“利用这些‘替身’可以研究人类胚胎早期发育的基础过程，也可以替代活的胚胎，开展一些关于药物毒理的研究。例如，环境污染、食品安全、药物安全等。利用这些‘替身’我们可以了解某种环境污染物或是某种食品添加剂是否有可能对胚胎有影响。
邵玥基于人类多能干细胞，实现了世界首例对着床期至原肠胚期的羊膜囊类胚胎的体外重建；通过微制造技术，建立了着床期胚胎组织发育的药物毒性筛查技术。通过与微流控器件的结合，完善了对着床期人类胚胎核心发育过程的体外再现。
图 ｜ 着床期人类胚胎羊膜囊（左，来自卡耐基收藏）与干细胞重建的类羊膜囊（右）（来源：邵玥）
这一系列技术奠定了 “合成人类胚胎学” 这一新领域及其技术平台，并为其后续发展提供了基本范式。
除了技术突破外，在标准化和模型方面，邵玥也给出了很好的 “答卷”。他与合作者建立了标准化的羊膜囊类胚胎芯片以及首例具有背腹轴的神经球模型。
“羊膜囊类胚胎芯片结合微流控系统，实现了体外羊膜囊胚胎发育的可控。通过这项技术我们可以控制羊膜囊类胚胎的发育环境，在特定的时间和环境下给细胞增加适当的条件，就能高效获得稳定的结果，从而实现对人类胚胎多个早期发育过程的体外重建。利用机械微系统将干细胞在体外形成羊膜囊类胚胎做得更标准、更高效，在一定程度上将这个过程规范化和标准化。”
“具有背腹轴的神经球模型的开发对于基础科学的研究具有重要意义。人在生理结构上分上下左右前后，这就是体轴的发育。但在体外对体轴及脊柱的早期发育研究还很困难，所以通过具有背腹轴的神经球模型，科研人员可以进一步做中枢神经系统及脊柱的基础研究。”
面向转化应用，邵玥及其团队发明了一项高通量羊膜微阵列技术，首次实现了临床药物的着床期胚胎毒理学筛查，填补了此前药物研发中胚胎发育毒理研究的人源模型技术的空白。
“我们会进一步利用‘无胚化’人类胚胎学技术，期待做出一个形神兼备的早期神经系统发育模型，使之与实际胚胎的中枢神经系统发育更相似，这样它就可以作为胚胎的‘替身’，在体外研究胚胎的发育环境。通过实验和测试，为未来自然环境的保护和食品安全提供一些指导。”
关于伦理问题，邵玥也解释说：“我们的这项技术不涉及伦理问题，这也是这项研究重要的原因之一。‘无胚化’人类胚胎学技术所设计的模型恰好处于胚胎伦理‘14 天规则’之前，却又可以给研究提供一个比较明晰的展示。也有人尝试用干细胞构建一个尽可能接近于完整胚胎的实体，但我和很多国际同行都认为，没有这样做的必要性。从预防医学角度来说，在不构建一个活胚胎的前提下，我们同样可以做相应的研究。到临床实用时，这项技术可以替代真实胚胎做试验。就像拍电影，替身的存在是为了让真正的主角少经历一些危险的场景。'
生物学与机械的 “跨界融合”
邵玥出生于高知家庭，父亲是机械工程领域教授。在父亲的影响下，邵玥从小就对机械、工程类的东西感兴趣。“那时候放学回家做完作业就没什么事了，我做了很多模型和手工，再加上家长也是从事机械工程方面的工作，所以对机械工程有天然的亲近感。”
到了初中时期，邵玥逐渐对数理化课程产生了兴趣，他也带着这份兴趣投入考进了清华，学习工程力学。
“大二那年机缘巧合做了生物力学方向的研究，那时起，我就一直在想如何用力学解释生命。” 邵玥回忆刚接触生物学时的想法。
清华大学工程力学系硕士毕业后，邵玥前往密歇根大学攻读博士学位。“之前我学的是机械工程，以这个角度开始接触生物工程。一开始我尝试的研究方向很多，干细胞模拟早期发育方向是其中一个。”
“很多时候我就待在医学院发育系的实验室里，沉浸在那种科研环境中，看发育学家如何做事，如何想问题。这样的经历对我在密西根大学取得的成绩和现在的研究有非常重要的影响。” 邵玥说。
“读博期间，我在想如何用力学调控干细胞进而模拟胚胎发育。我们的合作者中，有一位胚胎生物学家，我和他说了自己的想法。他笑着说‘你是做不出来的’。” 邵玥回忆刚刚想用力学调控干细胞时别人的评价。“当时我也不确定自己能不能做出来，但密西根大学和当时课题组的科研环境很宽松，让我有继续下去的勇气。”
紧接着，邵玥开始了在密歇根大学和麻省理工学院与哈佛医学院的博士后研究工作。
“我第一次在显微镜下看到一团未知细胞时，就想知道这是什么。因为这些干细胞细胞似乎比预期变化得更快，它们甚至在几天内迅速地排列成一个不对称的圆状结构。我花了三个月的时间查了很多资料、问了很多专家终于知道了答案 —— 早期胚胎。当时，我和我的团队都很兴奋，觉得值得继续研究下去。要知道当时在体外人工培育胚胎是非常困难的，因为胚胎很难存活。”