【继续医学教育】含糖皮质激素吸入制剂在支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病中的合理应用
作者：陈碧 刘文静 张毛为 张文辉
单位：徐州医科大学附属医院呼吸与危重症医学科
引用本文: 陈碧, 刘文静, 张毛为, 等. 含糖皮质激素吸入制剂在支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病中的合理应用 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(8) : 765-768. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210416-00255.
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摘要
糖皮质激素能有效控制患者气道炎症状态，是支气管哮喘（简称哮喘）和慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）的常用药，但全身给药不良反应明显。与口服糖皮质激素相比，吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）可显著减少不良反应发生风险［1］，规律用药临床获益颇多，但过量使用反会增加不良事件风险。合理用药是平衡上述临床用药风险-获益矛盾的重要手段。本文将从含ICS制剂在哮喘、慢阻肺领域不合理用药现状出发，结合最新权威指南，阐述含ICS制剂的剂量调整、使用条件和撤除指征，以期为临床合理用药提供一定思路。
一、ICS在哮喘中的合理应用
1. 国内哮喘ICS用药现状：ICS是哮喘长期控制的首选药物［2］，但临床中“用药不足”“用药恐慌”现象普遍。2000—2001年，我国成人哮喘患者ICS使用比例仅为14.75%［3］，至2010年仍有一半以上家长担忧长期使用ICS会严重影响儿童生长发育［4］。故近三十余年来，我国致力于推进含ICS制剂相关的用药教育，以期提高全社会对含ICS制剂的正确认知，改善哮喘整体控制水平。 流调数据显示，儿童哮喘患者ICS使用率已由2000年的36.3%上升至2010年的61.7%，因哮喘加重住院比例已由2000年的54%下降至2010年的47.3%［5］。但近年来，“用药过度”和“错误用药”现象不断涌现。2014—2016年，成年哮喘患者初始治疗含ICS制剂处方比例高达90.2%［6］。2019年上海市多中心调研数据显示［7］，仅18.3%的全科医生能正确使用ICS。ICS的不合理用药必然导致药物使用效能低下、病情控制不稳定、药品不良事件增多［8］，进一步加重“用药过度”“用药不足”及“用药恐慌”现象。 2. 哮喘维持治疗需谨慎评估ICS应用的风险-获益：ICS能有效改善哮喘患者肺功能［9］，规律、低剂量、长期使用ICS还可降低患者急性发作频率和死亡风险［10］。尽管规律使用ICS临床获益颇多，但“药无完药”，长期高剂量使用ICS将负反馈抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能［11］，增加不良反应发生风险。 过多摄入外源性糖皮质激素可扰乱肾上腺皮质功能［12］、减弱生长激素释放、下调生长激素受体表达、提高生长抑素张力、抑制成骨细胞活性，影响儿童生长发育［13］。研究表明，予以5~13岁的哮喘患儿每日1次400 μg布地奈德治疗，成年后平均身高将比安慰剂降低0.7%［14］。外源性糖皮质激素还可通过抑制肠道钙吸收、增加尿钙排出以及促进骨质吸收，诱发骨质疏松和骨折。高频使用ICS是哮喘患者骨质疏松（ICS≥11次/年，95%CI：2.08~3.39）和脆性骨折（ICS≥11次/年，95%CI：1.30~2.11）的重要独立危险因素［15］。除上述不良反应外，ICS还与下呼吸道感染［16］、眼部并发症（白内障、青光眼）及血糖控制不佳风险增加相关［17］。鉴于ICS在哮喘治疗中上述风险-获益并存，临床医师需谨慎评估患者病情、及时调整用药剂量。 3. 高剂量ICS增加不良反应风险，稳定期建议长期、低剂量、规律用药：尽管既往部分研究表明高剂量ICS能更好地改善哮喘患者肺功能［18］，但近期一项荟萃分析结果表明，与低中剂量相比，中重度哮喘患者接受高剂量ICS治疗后，并未获得更多获益，反而增加安全隐患［19］。国际权威指南也在不断调低部分ICS的日推荐用药剂量。继2014年GINA调低糠酸莫米松日推荐治疗剂量后，2020版GINA再次下调了部分ICS（丙酸氟替卡松、糠酸莫米松）的日推荐剂量（有推荐剂量变化的ICS见表1）［20-21］。日推荐剂量的不断下调提示临床愈发肯定稳定期哮喘患者的长期维持治疗更适合使用低剂量ICS。
二、ICS在慢阻肺中的合理应用
1. ICS单药并非慢阻肺的一线初始治疗方案，临床使用需辨别获益人群：流行病学数据显示，英国慢阻肺患者使用含ICS制剂比例已从2014年的83.7%降至2018年的72.2%［22］。英国ICS用药“拐点”的出现或与非ICS适用亚组人群停药、撤除用药相关。单独使用ICS非但不能改善慢阻肺患者肺功能、降低远期死亡风险，反而增加骨质疏松等不良事件风险。瑞典数据库分析结果显示［23］，19.9%使用ICS治疗的慢阻肺患者至少发生过一次骨质疏松相关事件，远高于未使用ICS组的12.9%（P<0.000 1）；而高剂量ICS与任何骨质疏松事件显著相关（RR=1.52，95%CI：1.24~1.62）。 含ICS制剂的应用和撤除在不同亚组人群中反应不尽相同。在有频繁急性加重病史、高血嗜酸粒细胞水平的慢阻肺患者中，含ICS制剂能有效改善患者肺功能下降、减少急性加重风险［24-25］。而在血EOS≥300个/μl的慢阻肺患者中，撤除ICS反而增加急性加重风险（RR=1.63，95%CI：1.24~2.14）［26］。上述循证证据均提示，临床处方含ICS制剂时需辨别潜在慢阻肺获益患者、遵循个体化原则、合理处方用药［27］。 2. 权威指南明确含ICS制剂的应用条件和撤除指征，个体化用药趋势明显：自2019年起，慢性阻塞性肺疾病全球防治倡议（global obstructive pulmonary disease，GOLD）［28］增加了含ICS制剂应用条件的推荐（包括考虑急性加重病史、血嗜酸粒细胞水平［29-30］以及既往感染史等，见表2）。2020年欧洲呼吸学会（ERS）率先提出无论患者是否存在频繁急性加重病史，血EOS≥300个/μl时强烈不建议患者停用含ICS制剂等撤除指征［26，31］（表2）。2021版中国慢阻肺诊治指南［31］将无急性加重病史、ICS使用无应答和反复肺炎、分枝杆菌感染作为ICS的撤除指征，并提出ICS减量需循序渐进、密切随访（表2）。权威指南的更新再次展现医学界对慢阻肺患者中含ICS制剂个体化用药的倾向和合理用药观念的进步。
三、小结
综上所述，ICS在哮喘和慢阻肺的临床应用需注意评估风险-获益，遵循个体化和合理用药原则。哮喘患者应警惕高剂量ICS维持治疗的不良风险；慢阻肺患者则需根据患者特征明确ICS获益人群、使用条件和撤药时机，并注意撤药后随访。ICS适用的亚组人群、撤除远期预后监测等临床问题仍需高质量循证证据的积累和临床探索，以期实现药品疗效最大化目的。
参考文献（略）
问答题(单选题)：
1. 哮喘长期控制的首选药物是（ ）
A.SAMA；
B.SABA；
C.ICS；
D.LAMA
A.骨质疏松；
B.下呼吸道感染；
C.眼部并发症；
D.以上都是
3. GOLD强烈推荐慢阻肺患者使用含ICS制剂的条件是（ ）
A.既往有分枝杆菌感染史；
B.去年1年中度急性加重≤1次；
C.反复发生肺炎；
D.以上都不是
4. 2020 ERS有条件的推荐慢阻肺患者撤除ICS指征为（ ）
A.血EOS<300个/μl；
B.无频繁急性加重史；
C.频繁急性加重史；
D.血EOS≥300个/μl
5. 中国慢阻肺诊治指南2021版推荐撤除ICS指征为（ ）
A.无急性加重史的患者；
B.对ICS无应答；
C.反复发生肺炎或合并分枝杆菌感染；
D.以上都是