肺癌常见信号通路汇总

1.EGFR通路及靶标简介

表皮生长因子受体(EGFR)是人表皮生长因子受体(HER)家族成员，属于受体酪氨酸激酶家族，为原癌基因c-erbB1表达产物。EGFR主要位于细胞膜，被EGF等配体激活后发生二聚化并引发胞内段产生酪氨酸激酶活性，进一步激活下游信号通路，调节细胞生长、增殖等多种生理过程。EGFR下游信号通路主要有Ras/Raf/MEK/ERK/MARK通路、PI3K/PDK1/Akt通路、PLC-γ通路、JAK/STAT通路等。

许多实体肿瘤均存在EGFR信号通路相关基因体细胞突变或异常表达，这些基因异常与肿瘤生长、侵袭和转移密切相关。EGFR信号通路重要靶标的检测及靶向治疗一直是国际肿瘤个体化医疗领域关注的焦点。

2.HER2通路及靶标简介

人类表皮生长因子受体2是由原癌基因HER2编码的、具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，是表皮生长因子受体(HER)家族成员，在肿瘤发生和胚胎发育中发挥着重要作用。HER家族成员包括HER1(EGFR)、HER2、HER3及HER4。受体间可形成同/异源二聚体，诱导酪氨酸激酶活化，从而引起细胞内信号级联反应，导致下游信号分子的激活，刺激细胞增殖、发育、分化、迁移及肿瘤形成。HER2介导的胞内信号途径主要包括MAPK和PI3K/AKT途径，这些信号通路上的关键分子标志物包括AKT、BRAF、KRAS、HRAS、NRAS、MEK1、PI3K和PTEN。

3.FLT3通路及靶标简介

FLT3(Fms-like Tyrosine Kinase-3, fms-样酪氨酸激酶-3)是III型酪氨酸激酶受体(Receptor Tyrosine III, RTK III)家族成员。正常情况FLT3在骨髓、胸腺和淋巴结的造血祖细胞中受限表达。FLT3配体(FLT3L)由骨髓基质干细胞及其他细胞分泌，并可协同促进其他生长因子。当FLT3L与FLT3结合，后者发生二聚化，酪氨酸残基自身磷酸化激活，从而激活RAS，进一步激活下游的信号分子如RAF、MAPK、ERK激酶，位于FLT3通路的关键分子标志物包括AKT、BRAF、KRAS、HRAS、NRAS、MEK1、PI3K和PTEN。

4.PDGFR通路及靶标简介

人血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)为一种单链跨膜糖蛋白，属III型酪氨酸蛋白激酶家族，分布于多种人体组织，如平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞、神经胶质细胞和软骨细胞等。PDGFRα是PDGFR的一种，在促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。PDGFR通路的激活涉及关键的下游信号通路，包括RAS-MAPK途径、PI3K途径等。这些信号通路上的关键分子标志物包括AKT、BRAF、KRAS、HRAS、NRAS、MEK1、PI3K和PTEN。

5.KIT通路及靶标简介

KIT受体(也称CD117)是III型酪氨酸激酶，分布于细胞表面，其配体是干细胞因子(Stem cell factor, SCF)。KIT受体与配体SCF结合后，通过形成二聚体，激活下游信号，包括Ras/Raf/MAPK通路，Akt/PI3K通路等，最终活化胞浆内的转录因子，从而调节基因表达、促进细胞生长和增殖。

6.FGFR通路及靶标简介

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于受体酪氨酸蛋白激酶，该家族成员主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4.FGFR在结合成纤维细胞生长因子(FGF)后，自身发生二聚化和磷酸化，最终激活多种信号通路，如JAK/STAT、磷脂酶Cγ(PLCγ)、PI3K以及MAPK等。这些通路在肿瘤生长和血管发生过程中有重要作用，可调节细胞趋化应答、分化和分裂等过程，对神经细胞和成纤维细胞的发育也起着重要的调节作用。信号转导通路的关键因子包括：AKT、BRAF、KRAS、HRAS、NRAS、MEK1、PIK3CA和PTEN。

7.HGF/MET通路及靶标简介

MET是肝细胞生长因子(HGF)的受体，由原癌基因MET编码，是一种酪氨酸激酶受体，主要分布于上皮或内皮起源细胞的细胞膜。

MET信号通路在细胞迁移、凋亡、增殖和分化方面都发挥重要作用，可促进肿瘤细胞形成更具侵略性的细胞表型以躲避机体免疫，增强肿瘤细胞的存活、浸润和侵袭能力。MET下游主要的信号转导通路有Ras/Raf/MEK/ERK/MAPK通路、PI3K/PDK1/Akt通路、PLC-γ通路及JAK/STAT通路。

8.p53通路及靶标简介

p53介导的细胞信号通路与细胞内其他通路间的联系十分复杂，在维持细胞正常生理功能中发挥重要作用。当DNA损伤或细胞增殖异常，p53基因被激活，导致细胞周期停滞并启动DNA修复机制；若DNA损伤过度无法修复，p53可进一步激活下游促凋亡基因的转录，诱导DNA损伤的细胞发生凋亡。

p53在正常状态下，mRNA水平很高，但由于p53蛋白易发生泛素化修饰而被降解，因此蛋白水平很低。MDM2可与p53蛋白直接结合并促进p53蛋白的泛素化降解，维持p53蛋白动态平衡；MDM2也可被p53蛋白激活，因此MDM2是p53通路中重要的负反馈条件因子。在肿瘤形成的复杂网络和调控体系中，p53是实现肿瘤个体化治疗的重要突破口之一。

9.Wnt通路及靶标简介

Wnt(Wingless-type MMTV integration site family, 无翅型MMTV病毒整合位点家族)的异常激活与癌症发生密切相关。

当存在Wnt信号时，Wnt信号与细胞膜卷曲蛋白-低密度脂蛋白受体相关蛋白(Fzd-LRP)复合物结合，Axin移至细胞膜，转录激活因子β-连环素(β-catenin)入核作用于Tcf/lef并召集转录激活因子，促进Wnt靶基因的转录。当缺乏Wnt信号时，β-catenin在蛋白复合物作用下主动降解而维持在较低水平，该复合物包括结肠腺瘤性息肉病蛋白(APC蛋白)、糖原合成酶3β(GSK3β)及蛋白激酶CK1α(casein-kinase1α)。T细胞特异性转录因子/淋巴增强因子(Tcf/lef)复合物作用于转录抑制因子，并阻断靶基因的表达。

约90%散发性结肠癌患者可发生Wnt通路异常，主要由APC突变所致，其次为β-catein或Axin2突变。β-catenin突变导致的Wnt通路异常也可见于肝癌、卵巢癌、皮肤癌、前列腺癌、黑素瘤及Wilms瘤。

10.JAK-STAT通路及靶标简介

JAK是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，迄今为止共发现有4个家族成员，分别为JAK1、JAK2、JAK3和JAK4(TYK2)。STATs是JAKs的直接底物，能将信号直接传递到核内，调节特定基因即STAT1~6的表达。JAK-STAT信号通路是与细胞生长、增殖、分化关系十分密切的一条信号通路，也参与造血和免疫等系统的信号转导。

与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的信号传递过程相对简单。配体与相应受体结合后引起受体分子二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化，然后激酶JAK催化结合在受体上的STAT蛋白，活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因转录。

11.TGFβ通路及靶标简介

TGFβ(the transforming growth factor-β, 转化生长因子β)家族是一类抑制正常上皮细胞生长的细胞因子，该家族成员有TGFβs、Activins(活化素)、Inhibins(抑制素)、Nodal、BMPs(骨形成蛋白, bone morphogenetic proteins)、AMH(anti-Müllerian hormone)、GDFs(growth and differentiation factors, 生长和分化因子)等。TGFβ家族具有重要的生理功能，参与众多细胞活动，比如增殖、凋亡、侵袭、转移、细胞外基质重塑(extracellular matrix remodelling)、分化和免疫调节等。TGFβ信号通路异常能导致细胞生理功能紊乱，与肿瘤的发生发展密切相关。

TGFβ家族通过与细胞膜上TGFβ受体结合，激活TGFβ信号通路而发挥作用。细胞膜上有两类TGF-β受体：TβRI(I型TGFβ受体)和TβRII(II型TGFβ受体)，均为具有丝氨酸-苏氨酸激酶活性的跨膜蛋白。TGF-β首先与TβRII结合，然后再招募TβRI，形成配体-受体复合物。随后TβRII磷酸化TβRI的胞内区域，激活的TβRI能磷酸化细胞内的SMAD2和SMAD3，活化SMAD2和SMAD3形成异二聚体，再与SMAD4结合，进入细胞核，调节基因的转录。

12.NF-κB通路及靶标简介

核转录因子κB(Nuclear Factor Kappa B, NF-κB)家族是一类生理功能众多的转录因子，在机体免疫、炎症反应、细胞分化、细胞生长和生存等生命活动中均具有重要的作用。哺乳动物的NF-κB家族有五个成员：NF-κB1(p50)、NF-κB2(p65)、RelA(p65)、RelB和c-Rel。它们能形成同源或异源二聚体，进入细胞核与目标基因的κB增强子结合，启动不同的基因转录。正常情况下，NF-κB二聚体与其抑制蛋白IκB蛋白相结合形成三聚体，以非活性的形式存在于细胞质中，当细胞受到胞外信号刺激时，IκB蛋白被磷酸化而发生泛素化降解，释放NF-κB二聚体，而使得有活性的NF-κB二聚体进入细胞核，调节基因转录。

细胞因子、有丝分裂原、细胞应激(UV、电离辐射、化疗药物等)等多种因素均能激活NF-κB信号通路。目前已在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、头颈癌等多种癌种中发现NF-κB信号通路活性增强。研究证实，NF-κB信号通路成分高表达或突变均能导致该通路持续激活，从而导致肿瘤的发生发展。

13.Insulin和IGF通路及靶标简介

胰岛素(Insulin)和IGF通路是调节生理代谢的重要途径，随着研究的深入，越来越多的研究证实该信号通路与肿瘤的发生发展密切相关，已经成为重要的靶向治疗靶标。人类的胰岛素受体和胰岛素样生长因子1受体(Insulin-like growth factor I receptor, IGF1R)均为四聚体结构，具有酪氨酸激酶活性。当与配体结合后，胰岛素受体和IGF1R能磷酸化胰岛素受体底物(insulin receptor substrate, IRS)家族蛋白，之后IRS能激活PI3K/AKT、MAPK等信号通路，促进肿瘤的发生发展。研究发现Insulin和IGF1能刺激肿瘤细胞增殖，而靶向抑制胰岛素和/或IGF1信号通路，具有抑制肿瘤生长的作用。此外研究证实，肿瘤患者胰岛素水平和IGF1水平与癌症风险和患者预后相关。