2021 ASCO GI | 仑伐替尼耐药后可选索拉非尼？或许瑞戈非尼才是第一选择

随着肝癌精准治疗的盛行，针对肝癌靶向治疗也有多款药物出炉，而针对肝癌一线二线药物的使用顺序却一直没有定论，也没有针对这一顺序的研究。针对索拉非尼耐药后选择已有初步结论，而仑伐替尼治疗失败后的二线治疗仍是一个迫切需要在晚期肝癌患者全身治疗中解决的临床问题。

仑伐替尼序贯瑞戈可获得更好的无进展生存

在2021 ASCO GI会议上，公布了一项研究数据，该研究使用真实世界的临床数据来探索可能适合仑伐替尼耐药后的二线治疗的候选药物。研究人员回顾性地分析了2018年3月23日至2019年9月31日期间在日本7家机构接受仑伐替尼作为一线药物治疗的所有晚期HCC患者的医疗记录。

在研究期间，178例晚期HCC患者接受仑伐替尼作为一线全身治疗。在使用仑伐替尼时，大多数患者ECOG评分为0或1(94.9%)；Child Pugh A级(84.3%)。根据基线放射学评估，25.3%的患者有大血管侵犯，36.0%的患者有肝外转移。仑伐替尼治疗的总生存期（OS）和无进展生存期(PFS)分别为13.3个月(95% CI: 11.5-15.2)和6.7个月(95% CI: 5.1-8.3)。

在接受二线全身治疗的患者中，53例(84.1%)接受索拉非尼治疗，结果显示，患者的mPFS为1.8个月(95% CI: 0.6~3.0)，客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为1.8%和20.8%。在停止仑伐替尼治疗后接受瑞戈非尼的22例患者中，5例为二线治疗，17例为三线治疗。瑞戈非尼治疗患者的PFS为3.2个月(95% CI: 1.5~4.9），ORR和DCR分别为13.6%和36.3%。

可以看出，索拉非尼不被认为是仑伐替尼治疗后的候选药物，除非在少数没有放射性进展的因不良反应而停用仑伐替尼的患者中。相对来说，瑞戈非尼是仑伐替尼治疗后的潜在二线/后线治疗药物。

除了瑞戈非尼，此前也有研究评估了仑伐替尼耐药后接受雷莫芦单抗治疗的疗效，仑伐替尼序贯雷莫芦单抗的疗效在一项回顾性研究中得到评估，同样针对AFP水平≥400ng/ml的晚期肝癌患者，根据mRECIST标准，第6周时ORR为10%，DCR为80%。其中PR为10%，7例患者疾病稳定。mTTP为3.1个月。

序贯方案辈出，但暂无标准方案

针对肝癌一线耐药后的选择其实已经有多项研究公布，但是并没有一个标准的序贯方案。

总体来说，现有序贯方案中最负盛名的便是索拉非尼序贯瑞戈非尼了，在RESORCE研究中，达到了26个月的长期生存；其次，对于索拉非尼耐药且AFP≥400ng/ml患者，雷莫芦单抗是不二选择，REACH研究结果显示，雷莫芦单抗组的中位总生存期显著长于安慰剂组，分别为8.5个月和7.3个月；此外，III期CELESTIAL试验表明，卡博替尼在之前只接受索拉非尼治疗的人群中改善了OS(中位11.3 vs 7.2个月）；当然也不能少了国产之光阿帕替尼，III期AHELP研究结果显示，在经治的肝癌患者中（40.6%的患者接受过索拉非尼），与安慰剂相比，阿帕替尼组显著延长mOS（8.7 vs 6.8个月）。

除了标准的一线靶向药物序贯二线靶向药物，其实，一线序贯一线也有相关研究数据公布，如索拉非尼耐药后序贯仑伐替尼，也取得了不俗的疗效，仑伐替尼二线治疗中位无进展生存期(PFS)为3.1个月，总生存期(OS)为8.1个月。既然索拉序贯仑伐都有研究，仑伐序贯索拉当然也不能输，ORR为15.4%，2例患者达到部分缓解(PR)，mPFS为4.1个月，mOS尚未达到。

肝癌近几年的发展突飞猛进，从靶向治疗到免疫治疗到靶向联合免疫治疗，无一不展示了肝癌药物领域的蓬勃发展！药物多了，患者可选择的方案也就多了，但怎样使用才能获得最大的生存获益还需要更进一步的研究来证明，我们也期待能有一项标准的序贯治疗方案早日面世，让肝癌患者少走弯路，尽可能获得更长的总生存。

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