【重磅】WHO发布“更新版儿童和青少年结核病治疗管理指南”的快速通告
在全球水平，所有结核病患者中约12%为儿童与青少年（0-14周岁；鉴于监测和评价目的，均称儿童）。全球每年约有120万新发儿童结核病患者，2019年约23万儿童死于结核，每年约25,000～35,000的儿童罹患耐多药结核病（MDR-TB）。此外，超半数的儿童结核患者未被确诊或报告，而这一诊断缺口在年幼儿童中最为明显；65%的5周岁以下儿童结核患者未被确诊发现；2019年，全球只有三分之一符合条件的5周岁以下家庭密接者接受了结核病预防性治疗（TPT）。
2018年，在联合国结核病问题高层级会议上通过了政治宣言，承诺到2022年诊断和治疗4,000万结核病患者，包括350万儿童、150万耐药结核病（DR-TB）患者（其中115,000为患儿），到2022年，为全球至少3,000万结核病密接人群，包括400万5周岁以下儿童、2,000万其他家庭密接人群（包括5周岁以下儿童）以及600万HIV感染人群（包括儿童HIV感染者）提供TPT。为了达成这些目标，目前急需改善儿童与青少年结核病患者及其高风险人群的预防、诊断、治疗以及护理。
为了支持各国应对结核病带来的挑战，WHO全球结核病项目（WHO GTP）编撰了关于结核病预防、诊断、治疗以及护理的相关指南，其适用人群包括儿童和青少年。首版《儿童结核病管理国家结核病防治规划指南》于2006年发布，2010年发布了一份关于《儿童结核病治疗的快速通告》。2014年，WHO发布了第二版《儿童结核病管理国家结核病防治规划指南》。自2014年，在WHO发布的多份结核病相关指南文件中，相继出台了多条针对儿童和青少年结核病管理的建议。
自从这些指南发布以来，在儿童结核病诊断方式；轻症药物敏感儿童结核病治疗的最佳疗程；儿童DR-TB、儿童结核脑膜炎治疗方案以及儿童结核病诊疗服务最优护理模式方面，都发现了亟待改进的短板。鉴于在以上领域发表的新证据，2021年WHO GTP响应各成员国的呼吁，召集了指南制定工作小组（GDG）对最新证据进行评价，并对2014版的《儿童结核病管理国家结核病防治规划指南》进行修订。GDG工作小组于今年五月底六月初召开了线上咨询研讨会，会间提出了数条新的关于儿童和青少年结核病管理的建议。研讨会后，新的整合指南及其操作手册的准备工作正式启动。该指南不仅保留了部分现有的相关建议，也新增和修订了部分建议，将于今年年底正式发布。
发布本快速通告是为了帮助各国家结核病防治规划（NTPs）以及其他的利益攸关方为新的WHO儿童与青少年结核病管理整合指南及其操作手册正式发布后带来的改变做好准备。全面的实施这些新的建议只有在WHO发布了新的整合指南之后才能展开，因为整合指南及其操作手册会就一系列实施层面的问题给出指导。
目前有多个不同的诊疗流程以及评分体系被用于诊断儿童结核病，但均未被系统的评价过。为了填补结核病病例发现方面，特别是10周岁以下儿童结核病病例发现的诊断缺口，需要出台循证的、实用的诊疗流程。理想的情况下，这个流程应该考虑不同的地区不同的诊断检测可及性以及胸片的普及性，还应该考虑不同地区儿童共患病的流行情况，比如HIV感染。GDG对多份诊断评价研究（包括来自13个国家的14个队列的4,811例参试者）的个体病患数据（IPD）进行了综述，其目的是评价现有为诊断肺结核设计的诊疗决策流程（基于此前出台的临床病例定义）的灵敏性和特异性。该综述将这些流程同一个被认为最接近当前儿童结核病诊断标准的流程进行一对一的比较。这些诊疗决策流程的诊断灵敏性在16%（95% CI, 9-27%）到95%（95% CI, 88-98%）之间；诊断特异性在9%（95% CI, 3-24%）到89%（95%CI, 80-95%）之间。那些拥有高诊断灵敏性的流程一般诊断特异性较低，反之亦然。而最接近当前儿童结核病诊断标准的诊疗决策流程（standard of care algorithm）的诊断灵敏性为65%（95% CI, 52-76%）；诊断特异性为64%（95% CI, 44-80%）。
XpertMTB/RIF Ultra cartridge（Cepheid, Sunnyvale, USA），简称Xpert Ultra，是一种为改进Xpert MTB/RIF assay诊断涂阴结核病欠佳诊断灵敏性而研发的新一代检测技术。目前WHO支持在应用Xpert MTB/RIF cartridge（Cepheid, Sunnyvale, USA）处理痰、胃液、鼻咽分泌物以及粪便标本诊断结核病以及利福平耐药性基础上，应用Xpert Ultra处理痰、鼻咽分泌物标本在儿童中诊断结核以及利福平耐药性。一份综述和荟萃分析将Xpert Ultra处理胃液以及粪便标本诊断肺结核以及利福平耐药性的准确性同细菌学参考标准方法（固体或液体培养）进行比较。该综述囊括了来自6个研究的659例参试者的胃液标本以及来自6个研究的1,278例参试者的粪便标本。这些研究来自9个国家，包括4个结核高负担国家以及5个TB-HIV高负担国家。Xpert Ultra处理胃液标本以及粪便标本诊断结核分枝杆菌（Mtb）的灵敏性分别为64%（95%CI，48-77%）和53%（95% CI，35-70%）。XpertUltra处理胃液标本以及粪便标本诊断结核分枝杆菌（Mtb）的特异性分别为95%（95% CI，84-99%）和98%（95% CI，93-99%）。而运用Xpert Ultra诊断利福平耐药性的数据参考了成年人的数据。
GDG专家组评价了来自SHINE（轻症患儿中开展较短疗程的抗结核治疗）临床试验的证据。SHINE临床试验是一项入组乌干达、赞比亚、南非和印度轻症、有典型症状、疑似药物敏感涂阴结核病患儿的开放标签（非盲）疗程缩短临床研究。16周岁以下的患儿被随机到16周 vs 24周一线抗结核治疗方案组，所有参试患儿均服用WHO预认证的抗结核固定剂量复合儿童制剂，FDC参照WHO推荐的儿童剂量的抗结核药物配比而成。GDG评价的首要有效性结果为治疗72周末的死亡、治疗失败以及失访情况。该临床试验发现治疗轻症、涂阴、疑似药物敏感结核病患儿，4个月的治疗方案疗效不劣于6个月方案。同时，所有的关键分析（包括年龄组、HIV状况、罹患结核的类型以及治疗依从性）都证实了这种非劣性。
应用贝达喹啉（BDQ）和德拉马尼（DLM）治疗利福平耐药（RR-TB）以及耐多药结核病（MDR-TB）患儿
在6周岁以下患儿中使用BDQ
就WHO推荐的治疗6周岁以上MDR/RR-TB患儿的短程全口服方案和长程治疗方案而言，BDQ均为核心组成药物。该建议的推荐级别为有条件的（conditional），且有效性的证据基础来自于成年人数据，同时还考虑了来自数个在6-17周岁儿童中开展的II期临床试验的药代动力学（PK）以及用药安全性数据。
GDG专家组对来自两个II期临床试验（TMC207-C211和IMPAACTP1108）的数据进行了回顾。TMC207-C211的数据来自5-18周岁的儿童，而IMPAACT P1108的数据来自0-6周岁的儿童。所以，GDG主要评价了IMPAACT P1108的PK和用药安全性数据。尽管该临床试验的样本量较小（n=12），但GDG认为就心脏毒性安全信号而言，0-6周岁的患儿与成年人患者无异。来自两个研究的人群PK模型指出绝大多数患儿在服用BDQ后，其血药浓度（药物暴露程度）可以达到在成年人患者中观测到的水平。不过，考虑患儿的年龄和体重，应该对药物的剂量进行相应的调整。
此外，GDG还描述性的分析了一项儿童耐药结核病个体病患数据（IPD）研究（来自所有六个WHO区域的24,231份病历，绝大部分来自印度和南非）的数据。其中不到20,000份接受抗DR-TB治疗患儿的病历被拿来进行治疗转归对比分析。该分析包括了40例6周岁以下患儿以及68例6-12周岁患儿，这些患儿都服用了BDQ。对比分析发现，BDQ的服用同更短的疗程、更低的抗结核注射剂使用比例高度相关。尽管比起方案中未含BDQ的6周岁以下患儿（84.1%），服用含BDQ药物方案的6周岁以下患儿获得的治疗成功转归比例（75%）较低，残余混杂（包括由于适应症导致的混杂因素）被认为是可能的原因。
在3周岁以下患儿中使用DLM
自2018年，WHO已经开始有条件的推荐对3周岁以上的MDR/RR-TB患者启用含DLM的长程方案治疗。这一推荐的证据基础源于成年人的有效性数据以及在患儿中获取的临床试验PK和用药安全性数据。
GDG评价了一个临床I期、开放标签、年龄递减临床试验及其相应的开放标签延伸研究（protocol242-12-233）的数据。该临床研究的目的是评价在MDR/RR-TB患儿中服用含DLM（bid, 10天）优化背景方案（OBR）的PK、用药安全性以及耐受性数据。GDG评价了两个研究的4组队列数据，分别是队列1（12-17周岁）、队列2（6-11周岁）、队列3（3-5周岁）以及队列4（0-2周岁）。评价发现0-2周岁患儿组的DLM药物暴露（血药浓度）低于3周岁以上患者，迫切需要对这一年龄段患儿的剂量标准开展模型/模拟研究。就心脏毒性安全信号而言，0-2周岁的患儿与成年人患者无异。然而，需要注意到的是这些安全性数据是基于比起成年人患者，患儿较低的药物暴露。药效学模拟研究（PD simulations）指出3周岁以下患儿不太可能发生有临床意义的QT间期改变（如QT间期延长），即便在服用更高剂量药物以达到成年患者血药浓度的情况下也是这样。该儿童DR-TB IPD研究仅纳入了7例服用含DLM方案的3周岁以下患儿；14例这类患儿来自3-6周岁年龄组；68例来自6-12周岁组。所有7例服用含DLM方案治疗的3周岁以下患儿都获得了成功的治疗转归。然而，由于患儿数量的局限，无法开展对比分析。
结核性脑膜炎（TBM）是儿童和青少年中发生的最严重和第二常见的肺外结核。若不能及时确诊和治疗，TBM往往致命，即便后续开始治疗，治疗转归也常欠佳。对于0-10周岁的儿童，WHO目前推荐一个疗程12个月的治疗方案，组成药物包括异烟肼（INH）、利福平（RIF）、吡嗪酰胺（PZA）以及乙胺丁醇（EMB），疗程头两个月日服HRZE，剩余的十个月日服HR（2HRZE/10HR）。疗程12个月方案的推荐的证据基础源于一个2009年开展的文献回顾性研究，回顾的文献大多为非随机、非比较研究，而这些研究的信度不能被GRADE体系评价，因为它们缺乏比较数据。
鉴于此，研究人员开展了一项系统性综述和荟萃分析，就有效性，将一个短程强化方案（6个月日服INH/RIF/PZA/乙硫异烟胺（Eto）同WHO推荐的12个月方案进行比较。干预组INH和RIF的剂量比比较组方案稍高。短程强化方案组（3个研究724例参试者）的死亡率为8%（95% CI，2-13%）vs WHO推荐12个月方案组（3个研究的282例参试者）为24%（95% CI，18-32%）。短程强化方案组的治疗成功率为83%（95% CI，74-99%）vs WHO推荐12个月方案组为75%（95% CI，69-81%）。短程强化方案组存活患者中发生神经后遗症的比例达66%（95% CI，55-75%）vs WHO推荐12个月方案组为36%（95% CI，30-43%）。存活患者中没有发生神经后遗症的患者比例分别为，短程强化方案组的28%（95% CI，20-41%）和WHO推荐12个月方案组的48%（95% CI，42-54%）。GDG专家组成员意识到了综述评价研究的数量较少以及潜在的残余混杂等研究局限。
研究人员开展了一项系统综述评价了向基层下沉居家整合的结核病诊疗模式对于结核病例发现以及在高结核患病风险人群中推广TPT的影响。证据显示医疗卫生设施同社区相结合的模式（包括改善基层诊断能力，扩大社区服务覆盖面，改善结核筛查服务）增加了确诊的儿童和青少年结核病人数；同时，向基层下沉的结核病诊疗服务改善了TPT的推广。尽管有证据显示将不同的健康（疾病）诊疗服务进行整合可以增加在儿童和青少年中的结核病报告率（TB case notification），但这类证据的数量尚有限。给予受结核病影响家庭社会经济支持被证明可以改善TPT的推广以及提升儿童和青少年完成TPT的依从性。
基于综述的证据以及GDG咨询会上的讨论与决策，修订后的结核病整合指南的关键更新如下：
对于10周岁以下儿童疑似肺结核患者，现行的诊疗决策流程可以被用于诊断肺结核。同时应该尽可能的利用手头可及的以及推荐的诊断技术，搜集合适的儿童标本，获取患儿的细菌学确诊证据。至于选择哪种诊疗决策流程取决于所处地区的特定人群流行病学特征以及可以利用的诊断技术。关于不同地区及人群中利用诊疗决策流程的应用性指南将被收录到同新的儿童结核病管理整合指南一同发布的《操作手册》中。 对10周岁以下的出现了典型肺结核表现和症状的儿童，最新证据支持使用Xpert MTB/RIF Ultra处理胃液或粪便标本作为诊断儿童结核及其RIF耐药性的初始诊断，取代原先的痰涂片镜检/培养以及表型DST。此前，WHO已经推荐Xpert Ultra处理鼻咽分泌物标本在相同人群中诊断结核及RIF耐药性。 对16周岁以下的轻症、疑似药物敏感结核病患儿和青少年患者，应该启用一个疗程4个月的治疗方案（2HRZ(E)/2HR），而不是6个月的标化方案（2HRZ(E)/4HR）治疗。我们已经注意到一些关系到患者是否适合接受短程化疗的实施层面问题，这些问题将一并在年底发布的整合指南及其操作手册中做解读。 对于全年龄段的儿童MDR/RR-TB患者： BDQ可以被纳入到短程全口服的治疗方案中（2020年WHO有条件推荐）或作为长程治疗方案的组成药物。
DLM可以作为长程治疗方案的组成药物。
以上这些建议让为全年龄段患儿制定全口服治疗方案变为可能。
对于经细菌学证据以及临床确诊的推断药物敏感结核脑膜炎患儿或青少年患者，一个由6HRZEto组成的疗程6个月强化方案可以作为WHO推荐的12个月2HRZE/10HR方案的另外选项。同时，目前WHO对于12个月2HRZE/10HR方案的强力推荐仍然不变。 在结核病高负担地区，实施向基层下沉居家整合的结核病诊疗服务可以改善结核病病例发现以及促进结核病预防性治疗的推广。但这并不意味着集中收治或专科的儿童或青少年结核病诊疗服务将被取代，两者应该是相辅相成的关系。
修订后的建议将随《WHO结核病整合指南：模块5：共患病、高风险人群以及以人为本的治疗：儿童与青少年结核病管理》于年底正式发布。修订的建议以及所有相关的WHO关于儿童和青少年结核病管理的指南性建议将被整合收录到模块5中。模块5还将包括具体的经综述评价的证据结果以及GDG咨询研讨会的具体流程。证据总结以及证据到决策表将按照GRADE证据信度评价体系产出，并将于WHO官网上刊登。整合指南将被翻译成法语、西班牙语和俄语。
整合指南将与一本操作手册同时发布。该手册将就新的建议，包括在不同地区及人群中该如何启用诊疗决策流程、轻症药物敏感结核病患儿接受短程方案治疗的纳入标准、为不符合短程全口服含BDQ方案纳入标准的MDR/RR-TB患儿制定药物方案提供实用性的建议、不同地区结核病诊疗模式范例，给出操作层面的指南。
为了给整合指南及其操作手册提供进一步的参考，WHO GTP还开展了以下追加的咨询活动：
在更年幼的年龄组中使用BDQ和DLM的剂量（分别是0-6周岁和0-3周岁，将儿童友好的抗结核制剂考虑进来）以及治疗结核脑膜炎的短程强化方案
儿童胸廓内结核病的分类（目前胸廓内淋巴结病变被归类为一种肺外结核）
在新的整合指南及其操作手册正式发布后，WHO将为不同的地区举行一系列研讨会传达这些指南建议及其实施层面的考虑。新的关于儿童和青少年结核病管理的建议/推荐将被收录到WHO于2021年6月启用的线上知识共享平台中。该平台囊括了所有的WHO结核病指南、操作手册以及在线学习工具。以上措施将支持各国修订国家级指南；开展相关人员培训；编制相关项目预算；帮助各国快速的适应、推广新的变化，以改善儿童和青少年结核病的预防、诊断和管理。
原文链接：
https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1365106/retrieve
编译：陈 梓（创新联盟）
审校：刘宇红（临床中心）
编辑：王子豪（创新联盟）