手性药物与药理活性—化学制药工艺学35

1 药物的手性

为什么要研究药物手性？

上世纪五十年代的“反应停事件”，至今仍让现代医学蒙羞，也促成了世界药品史上最著名、最重要的法案《科夫沃—哈里斯修正案》（具体见沙利度胺—药物史系列8）。关于沙利度胺的安全性研究很多，其中有两个方面可谓是开创了相关领域研究的先河。一是发现不同物种对药物的反应存在差异。沙利度胺对动物试验常用动物小鼠的致畸性较弱，但对包括人类在内的灵长类动物却很强。沙利度胺事件后，新药筛选通常需要采用多个物种的动物来进行。二是关于药物的手性研究。沙利度胺通常为外消旋体，含有一对对映异构体(S)和(R)，不同异构体药理作用不同，(R)镇静作用较强，(S)与免疫调节有关，也与致畸有关。更进一步研究发现，即使是单一结构的(R)沙利度胺，也会在体内代谢作用下转化成为消旋体，所以并不能通过控制手性结构完全消除沙利度胺的致畸风险。沙利度胺事件后，FDA和新药研发公司都开始重视药物的不同手性结构的药理毒理差异。

目前世界上使用药物总数约1900种，其中手性药物占50%以上；临床常用的200种药物中，手性药物多达110余种；正在开发的药物中2/3以上是手性药物。

2 受体理论（靶点学说）

为什么不同光学异构体会表现出不同的药理活性？

受体理论是药理学最基础也是最难懂的理论，直到现在仍然一直在不断完善之中。受体理论认为受体是存在于细胞膜、细胞浆或细胞核上的大分子化合物(如蛋白质、核酸、脂质等)，能与特异性配体(药物、递质、激素、内源性活性物质)结合并产生效应。与受体结合的特异性物质称为配体或配基。而受体上能与配体相结合的活性基团，称为受点或位点。

我们可以做一个简单的类比：把药物比作钥匙，而受体就是锁。只有锁与钥匙匹配的时候锁才能打开，即只有药物与受体完全匹配的时候才会表现出特定的药理活性。而有的受体本身就具有手性，因此其对应的药物也必须具有相应的手性才能结合。

3 手性药物分类

根据对映体之间药理活性和毒副作用的差异，可将含手性结构的药物分为六大类。

(1)  一种对映体有活性，而另一种无显著的药理活性或者活性低。

左氧氟沙星的抗菌活性是外消旋体的2倍。

(2)  两种对映体具有等同或相近的药理活性。

(3)  两种对映体活性“相辅相成”。

(4)  两个对映体中一个有活性，另一个不仅没有活性，反而有毒副作用。

(5)  对映体中，一个有活性而另一个可发生拮抗作用。

(6)  两个对映体具有完全不同的药理活性。