酸碱催化剂的选择—化学制药工艺学16
在保证反应效率的情况下,酸碱催化剂的选择要兼顾安全、环保、设备腐蚀和成本等因素。
1 酸碱催化
根据Brϕnsted酸碱理论,能给出质子的物质为酸,能接受质子的物质为碱。这个定义有局限性,如AlCl3,CuCl2等金属盐都表现出了酸性,但其不能给出质子。1923年美国化学家吉尔伯特·路易斯提出的一种酸碱理论,即Lewis酸碱理论。该理论认为:凡是可以接受外来电子对的分子、基团或离子为酸(路易斯酸);凡可以提供电子对的分子、基团或离子为碱(路易斯碱)。
一般情况下,化学制药中的酸碱催化是指溶液中的酸碱催化有机反应的过程。如缩醛形成及水解、芳香亲电反应、Beckmann重排等都是酸催化反应,而Aldol缩合、Claisen缩合反应都是碱催化反应。此外,酯、酰胺和腈的水解反应酸碱催化皆可。
k = kH[H+]或者k = kHA[HA]
k = kOH[OH-]或者k = kB[B]
式中,kH和kHA为酸催化剂催化常数,kOH和kB为碱催化剂的催化常数。
2 酸碱催化剂分类
(1) 常见的酸催化剂
① 无机酸:HCl、HBr、HI、硫酸和膦酸等。
② 强酸弱碱盐:氯化铵、氯化铁、氯化铝、溴化铜等
③ 有机酸:对甲苯磺酸、草酸、三氟甲磺酸、乙酸等
(2) 常见的碱催化剂
① 金属氢氧化物:NaOH、KOH、CsOH等。
② 强碱弱酸盐:NaHCO3、K2CO3、NaOAc、Cs2CO3等。
③ 有机碱:三乙胺、DBU、DABCO、吡啶、哌啶等。
④ 醇盐和氨盐:叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠等。
⑤ 有机金属化合物:NaH、丁基锂、三苯基甲基钠。
3 酸碱催化剂的选择原则
(1) 一般首先选用强酸强碱以保证反应可以顺利进行。
实例1:Claisen重排反应
(2) 选用酸碱催化剂时要考虑其在溶剂中溶解性,因为溶解性直接决定了反应体系中酸碱的浓度和pH。如无机碱NaOH和KOH在有机溶剂中的溶解性很差,可以考虑用有机碱或者醇盐替代。
(3) 在选择酸碱催化剂时要考虑催化剂自身的性质,以避免反应中出现不必要的副产物和安全问题。如使用硫酸时会常常伴有脱水和氧化的过程,许多金属卤化物和锂试剂需要无水的反应条件且易燃易爆等。
(4) 在保证反应效率的情况下,要优先考虑酸碱性较弱的催化剂并尽量减少催化剂的使用量,以减少安全、环保以及设备腐蚀的问题。
实例2:氯喹中间体合成
(5) 兼顾成本。在考虑反应效率、安全、设备腐蚀等问题后还要兼顾成本的问题。
4 金属氧化物
此外金属氧化物,如Nb2O5、SiO2、MgO、Al2O3、CeO2等也可以作为酸碱催化剂用于催化多种反应。其相比于均相酸碱催化剂具有可回收、对设备腐蚀性小、同时有的氧化物兼具酸碱位点,这是一般均相酸碱催化剂无法比拟的优势,因此可以更有效的催化某些有机反应。
实例3
(ChemCatChem DOI: 10.1002/cctc.201500672)
实例4
实例5
(Chem. Sci. DOI: 10.1039/C6SC05642C)
P掺杂的氧化铈 CePO4同时具有酸碱位点,因此可以同时活化羰基和羟基,从而促进缩醛反应的进行。