内分泌疾病导论 l 2020神经性厌食症**
CK's Endocrine Notes l NRD P2017
2017疾病导论系列
概述和机制
陈康 编译
概述
神经性厌食症(AN)是一种主要在青春期早期影响女性的疾病。AN特征包括：
严重的体重减轻
与营养不良相关继发性问题。
减肥主要是由食物摄入量减少引起，但其他行为也会导致疾病，如：
增加能量消耗的行为--如锻炼、服用代谢兴奋剂和寒冷暴露
减少能量摄入的行为--如咀嚼、吐和食物清除（purging）
尽管目前对这种行为最常见的解释是害怕变得超重，但其他原因包括追求完美和自卑(即不值得吃东西)。在一些患者中，不愿意进食的原因无法确定，但患者通常会抵制帮助恢复营养和体重的尝试。AN的一个显著特征是，个体不会将自己视为“病人”，这与其他人所感知的（该个体）营养不良的明显特征形成对比。
AN会遵循一个延续过程，持续时间中位数> 6年。一部分患者在童年时经历过焦虑、强迫症特征和社交困难，而这些通常是持续终生的特征。饮食失控可能短暂发生，或演变为神经性贪食症或暴食紊乱。在AN疾病状态期间，患者因食物限制而体重不足，在某些情况下，还会伴有暴食、过度锻炼或（食物）清除行为。
有一种理论可以解释为什么AN会是漫长的过程，以及为什么疾病持续效应是一个关键的预后特征，这就是随着时间的推移，伴随疾病而来的行为会变成习惯性，而非目标导向。此外，与持续营养不良相关的问题会累积，并且会出现一种适应形式，在这种形式中，饥饿对大脑和身体产生的许多后果会继续维持疾病(图1)。例如，社会认知方面问题会孤立和疏远个体，认知灵活性差（刻板）会阻止变化，雌激素水平低以及营养不良导致的其他继发性激素和代谢后果会降低能量水平并影响整体健康。除这些生物学后果之外，遗传发现和可能的神经心理内表型（endophenotypes）特征也导致从简单的饮食障碍(如AN)社会文化解释模型向基于环境和生物学因素整合模型的转变。
图1 神经性厌食症各阶段行为和
可能的基础精神生物学特征
一个多世纪以来，由William Gull爵士开发的AN治疗方法(建议将患者与其家人分离并进行住院治疗)一直是临床实践的支柱。相比之下，在治疗过程早期积极让家庭参与的当代治疗方案被认为是最好的实践。事实上，与家庭的合作包括训练看护人帮助康复的技能，有证据表明这种方法在疾病早期和后期都有帮助。然而，在AN患者治疗方面仍有很大的改进空间。此外，在筛查、检测、分类、病因、神经生物学和预防方面仍存在许多不确定性。本文将介绍这些领域的最新进展，并展望未来对这种神秘疾病的理解。
流行病学
对AN流行病学研究一直在增长；然而，在设计流行病学研究和解释现有文献时，需要考虑一系列方法上的挑战问题。例如，AN的自我和谐本性（ego-syntonicnature of AN）--即AN个体认为疾病符合其价值观和需求，因此在进行流行病学研究时需要采用多类型信息提供者的方法；患者父母和看护人必须参与数据收集工作。此外，由于AN患病率和发病率较低，因此有必要采用能够捕获所有相关病例的采样策略。最后，文化或性别特异性表现需要可靠有效的筛查和访谈措施，以实现病例识别的一致性。在以前的研究中实施这些策略的困难可能导致了下文所述研究中明显的估计值差异。
发生率
基于社区和基于登记的抽样策略均已用于检测AN的发病率。考虑到AN的诊断标准最近发生变化(具体而言，曾作为标准的闭经已被去除），大多数研究集中于以往精神障碍诊断和统计手册第四版(DSM‑IV)的迭代，而不是当前的DSM‑5。
正如可能预期的那样，社区研究的发病率高于寻求治疗的样本(即来自初级和次级保健登记数据)，这是因为大多数人无法获得治疗。注册研究总发生率相当相似(表1)。最近的一项荟萃分析表明，在寻求治疗的样本中AN发生率在20世纪90年代达到稳定期后有所上升，这可能是由于患者诊断和鉴别的改进。所有研究都一致强调，女性和女孩的发病率高于男性和男孩，性别比例约为10/1-15/1。有充分证据支持以下结论:在15-20岁的男性和女性个体中，AN的首次诊断率均最高。很少有研究调查非西方人群的AN发病率；在加勒比岛屿库拉索岛进行的一项研究显示，AN的发病率低于欧洲估计值(表1)。
表1 神经性厌食症的发病率
三项研究(分别来自英国、澳大利亚和加拿大)采用可比方法(监测方法)对就诊于儿科医生(以及英国的儿童精神病医生)的< 13岁儿童进行AN发病率研究，结果显示发病率相似；例如，英国的发病率显示为每1.1/100，000人-年。
患病率
流行病学研究探索了AN的各种定义--即放宽体重指数(BMI)、体重和体型问题以及闭经等标准的阈值，据此得出该疾病的“广义”和“狭义”定义。社区环境中AN的终生患病率估计值范围为:严格定义AN为0.3–0.6%，广义定义AN 为0.64%(表2)。在女性(成人和青少年)中，严格定义AN的估计值介于0.6%和2.2%之间；广义AN的范围为1.7–4.3% 。在纳入男性的少数研究中，AN在男性中的终生患病率估计为0.2–0.3%(表2)。
表2 神经性厌食症的终生患病率
关于青少年，在美国进行的一项大规模代表性抽样研究显示，12个月流行率为0.2%，男女儿童(13-18岁)。使用DSM‑5诊断标准(点患病率:1.2%的女性和0.1%的男性)；在荷兰青少年中确定了AN的较高估计值。这两项研究的可比性受限于所用诊断措施差异和诊断标准变化。
对非西方样本研究较少。对加纳女学生的一项研究发现，1.5%(95%CI:0.6-2.4)的女孩有类似AN的自我强迫性饥饿(尽管没有报告体重和体型问题)。同样，一项通过伊朗学校抽样进行的女性青少年研究显示，终生患病率与其他研究相当。
机制/病理生理学
遗传学
AN风险具有强烈家族性。迄今为止，在丹麦进行了最全面的基于人口登记的研究，研究显示，有此疾病的先证者病例亲属的比例是无AN病例亲属的四倍。具体而言，AN个体的母亲患该疾病的可能性是健康对照者母亲的六倍；受影响个体的兄弟姐妹患AN的可能性是对照组的4倍，受影响女性后代患该病的可能性是对照组的5倍，所有这些都显著增加。在欧洲血统人群中广泛复制的双胞胎研究报告了0.28-0.74的AN遗传力估计值。对这些统计数据的解释是，AN高达74%的表型变异可归因于加性遗传因素（additive genetic factors）。AN定义狭义，遗传力估计值就越高——这表明亚阈值（附加阈值）条件(BMI越高、身体形象问题越少且无闭经)受遗传因素的影响可能越小。
尽管AN显然是可遗传的，但过去十年中进行候选基因和连锁研究没有可靠地鉴定出与AN唯一相关的可复制遗传变异体。相比之下，现代全基因组方法为代表的发现性科学方法，可以将整个基因组扫描，从而产生假设，而不是（事先）要求假设。统计显著性标准是严格的，以考虑多重检验。
两项全基因组关联研究(GWAS)已在AN上发表，但根据当代标准，这两项研究都被认为效力不够。第一组包括1,033名AN个体和3,733名对照，在分析中未产生全基因组显著位点。第二项研究由Wellcome Trust Case-ControlConsortium 3进行，在发现荟萃分析中纳入了2907例欧洲血统病例，并纳入了14860例与欧洲血统匹配的女性对照。在发现数据集中未获得全基因组的重大发现；然而，当将发现与复制结果进行比较时，76%的效应是一致的。这一发现有力地表明样本检测候选基因的效能不足（需要更大的样本量），并鼓励目前正在全球范围内采取增加样本量的举措(见http://www.med.unc.edu/psych/eatingdisorders/our-research/angi和http://www.charlotteshelix.net)。2016年采集的样本已≥20,000。
GWAS不仅可以识别导致单一疾病(如AN)的遗传变异体，还可以通过揭示影响多种表型的遗传变异体来解释共同发病模式。WellcomeTrust研究的一个延伸部分通过测试从其他精神疾病的全基因组数据中获得的多基因风险评分预测AN状态的效果，探索了AN和共病精神疾病的共同遗传决定因素。多基因风险评分是量化个体对特定疾病所具有的风险等位基因数量的单一度量。该研究揭示了AN与自闭症谱系障碍、重性抑郁障碍、精神分裂症和双相情感障碍等的部分重合(E. Zeggini)。
有趣的是，近年提出一种新的方法--连锁不平衡分数回归（linkagedisequilibrium score regression），这种方法能够只使用汇总统计来计算GWAS各地的遗传相关性。对> 20种代谢、躯体和精神表型进行的鸟瞰分析（birds-eyeanalysis）表明，即使在不存在疾病特异性显著位点的情况下，也可从GWAS获得关于AN合并发病的有价值信息。具体而言，AN与肥胖呈负相关，与精神分裂呈正相关。观察到AN与其他代谢特征(如甘油三酯水平、空腹胰岛素水平、空腹血糖水平和2型糖尿病)之间存在其他提示性负相关。这些结果鼓励对AN的代谢方面进行更深入探索，并提示影响体重正常变化的相同遗传因素也可能对与体重极度失调相关的精神疾病有效。
AN与精神分裂症的正相关也提示进一步的研究领域。精神分裂症不是在AN个体中观察到的最常报告的共病疾病；然而，正的遗传相关性表明，应该考虑与AN相关的严重扭曲思维和感知以及深度缺乏洞察力是否可能是作为精神病基础的类似过程的表现。连锁不平衡评分回归也已应用于与强迫症之间的关联，揭示这两种情况之间的强正遗传相关性(rg = 0.55)，有趣的是，这反映两个报告的基于双胞胎的遗传相关性(rg = 0.52)以及临床中经常观察到的这些疾病容易共同出现。图2中显示可用于揭示支持AN的神经生物学的进一步方法。
图2 神经性厌食症的科学研究方法
快速发展的技术有助于检测罕见变体(次要等位基因频率< 1%)，并使测序变得更加实惠。一项研究对261例AN患者和73例健康对照者的样本中的152个候选基因进行测序，未得出任何具有全基因组意义的发现，但发现序列分析中“热门”基因之一--环氧化物水解酶2(epoxide hydrolase 2，EPHX2)在一个小的独立复制样本中与抑郁和焦虑评分相关，在一项更大人群的研究中与对照者的BMI和胆固醇水平升高相关。这些结果加强了AN与其他精神疾病和代谢参数的相关性。一项初步研究结合连锁分析、外显子组测序和全基因组测序，并检查两个有多名成员的进食障碍家系(即密集家系，dense pedigrees)。在第一个家族中报告雌激素相关受体(ESRRA)错义突变，在第二个家族中报告组蛋白去乙酰化酶4 (HDAC4)的潜在有害突变。尽管很有趣，但由于这些基因在雌激素系统中的作用以及AN发病往往在青春期前后的事实，这项研究尚未复制。
神经影像
除了基因研究，脑成像可能有助于阐明驱动进食障碍行为的大脑病理生理学相关机制。事实上，目前才刚刚开始区分继发性全面综合征效应(full syndrome，可能由饥饿的神经适应过程产生)与驱动无序的机制。总体而言，AN中发现的大脑改变可驱动异常食物摄入和高度焦虑，其中性状和环境因素的有害相互作用导致AN疾病(图3)。AN中还存在各种内分泌改变，尤其是在患者体重不足时，包括性腺激素水平低、甲状腺功能改变和食欲调节激素水平低，如瘦素。然而，此类内分泌改变通常会随体重恢复而恢复正常，是否会对AN患者的大脑和行为产生特异性影响尚不确定。
图3 神经性厌食症发展的神经生物学模型
一系列技术可用于研究大脑，包括MRI(用于大脑结构)、弥散张量成像(DTI，对于白质束中的水弥散)，功能性MRI(fMRI；用于血流)和PET(用于神经递质受体分布)。已发现若干脑区在食物奖赏加工中具有重要作用，因此，就AN个体的功能和结构变化而言，这些脑区是值得关注的区域(图4). AN研究的一个关键问题是，极端的进食或限食行为是否会在患病期间改变大脑的结构和功能。为了避免这些潜在的混杂因素，一些研究集中在从AN中康复的患者的影像学上。然而，如何界定恢复状态仍有争议；一种常用的方法是，当个体的体重和饮食模式正常≥1年，月经周期正常(在女性中)，且没有过度运动时(图1)。
图4 与奖赏相关的神经回路
大脑结构改变
对AN中大脑结构的研究一直不一致。一些假设是基于最近的大脑研究提出的，但需要进一步具体测试。例如，假设眼窝前额叶皮层控制何时停止进食，调节所谓的感觉特异性饱食，患有进食障碍个体中更大的眼窝前额叶直回可以“使”个体在他或她的生理需求得到满足之前停止进食。另一种假设认为，AN患者的身体图像失真（体型感知失真）可能源于岛叶的异常功能，岛叶是整合感觉间知觉的大脑区域。
早期研究报告称AN患者的灰质和白质体积减少，随恢复可趋于正常。同样，皮质变薄的疾病患者与长期恢复。缓解然而，这些结果未针对年龄、总脑容量、AN类型(限制型与狂饮-清除型)、共病诊断、药物使用、水化状态、饥饿状态的严重程度或excessive锻炼进行调整。最近在营养高度受控的环境中进行的一项研究将这些因素考虑在内，结果表明，处于疾病状态AN患者以及成年和青少年患者康复后的左侧内侧眶额皮质灰质体积较大。此外，与健康对照者相比，患有或已康复者的右岛灰质体积增加。这些跨疾病状态和年龄组的发现表明，大脑发育的改变可能是AN的特征。
已在使用DTI的AN患者中研究了白质完整性(所谓分数各向异性, fractional anisotropy)(表3)。特别关注穹窿，它是参与奖赏加工、情绪和摄食调节以及行为灭绝的边缘系统的一部分，在急性完全综合征AN患者中，三项研究显示穹窿白质完整性降低。然而，这些发现的临床意义尚不确定。
表3 神经性厌食症神经影像学研究
主要发现总结
大脑功能改变
使用PET的神经递质受体成像研究评估了大脑中神经递质受体的“功能可用性”——具体而言，是5-羟色胺能(参与抑制、焦虑和进食调节)和多巴胺能(参与奖赏、动机和学习)系统。这些研究已经发现在患病和康复者中血清素1A(也称为5羟色氨 1A ,5‑HT1A)受体结合增加；康复患者还显示5‑HT2A受体结合减少，但跨广泛皮质区的5‑HT转运体结合正常(表3)。这些结果可能表明，5‑HT1A和5‑HT2A受体表达在疾病明显之前(即发病前)或由于疾病而改变，但5‑HT2A受体受食物限制的影响。在AN个体中进行的一项研究发现，恢复后多巴胺D2受体结合增加。重要的是，这些研究中的大多数，发现血清素和多巴胺受体结合与避免伤害之间存在正相关，这表明这些受体可能在机制上参与驱动AN患者焦虑增加。此外，动物研究表明，营养不良可降低或增加血清素和多巴胺受体的表达，神经递质受体表达改变是否是AN发病前易感性因素还有待确定。另一种假设是，出现AN的个体对食物限制情况下的神经递质表达特别敏感。
使用暴露于高卡路里与低卡路里视觉食物线索的fMRI研究也揭示AN患者与健康对照者之间边缘和副边缘激活的不同模式，这与与凸显（Salience）和奖赏加工相关。限制型（restricting-type）AN的一项研究使用巧克力牛奶作为味觉刺激，并且在杏仁核和颞中回产生比对照组更多激活；这与提高警觉和焦虑有关(表3)。从AN中康复个体对反复给予糖溶液的脑功能反应减弱，但对随机给予的糖溶液的脑功能反应增强。此外，一些研究调查了大脑奖励系统改变是否仅限于味觉或食物奖励，或者这些改变是否普遍存在并适用于金钱奖励刺激。这些研究倾向于显示腹侧和背侧纹状体对输赢的大脑反应增加，这在一定程度上测试了“意外（unexpectancy）”反应；一项研究显示背外侧前额叶皮层对延迟金钱回报的反应减弱。总体而言，奖励系统对意外刺激反应性增强似乎与AN有关，而当显著刺激被预期时，情况可能相反。高阶认知-情绪边缘和基底神经节奖赏回路功能之间的相互作用尚未被很好地阐释。然而，当刺激是预期的、但又是恐惧时，自上而下的控制可能会调节奖赏反应以维持控制感。相比之下，当刺激为非预期时，可能会导致强烈的、主观上不受控制的奖励系统反应，从而加剧焦虑。
测试多巴胺相关调节任务(意外接收或忽略甜味)的研究显示，与对照相比，在AN患病患者中，腹侧纹状体、岛叶和额叶皮质的激活程度更高于贪食症和肥胖个体。这一发现表明，在AN个体中，多巴胺相关的奖赏系统敏感性增加，但在贪食症和肥胖症中，反应性降低，这与基础研究发现一致，基础研究发现表明限制性食物摄入增加和过度饮食增加多巴胺奖赏回路功能。
功能网络与脑-体整合
已经确定驱动行为的各种功能性连接的脑网络，包括：
默认模式网络(defaultmode network ，DMN)，其包括前额叶、后扣带回和顶叶皮质；
凸显网络（saliencenetwork），包括岛叶和前扣带回皮层；
执行网络(theexecutive network)，包括背外侧前额叶和顶叶区域；
感觉运动网络(thesensorimotor network ，SMN)：包括感觉运动联系和运动和中额皮质)。
已在AN患者中发现凸显网络异常。例如，在呈现视觉食物线索的任务中，与对照组相比，AN患者表现出左侧前岛叶和右侧岛叶与右侧额下回之间的显著相互作用，表明兴奋性增加，这可能与期望和恐惧有关。在另一项研究中，与对照组相比，完全综合征AN患者和从AN中恢复的患者在味觉调节任务中表现出凸显网络活动减少，这可能是一种性状相关的生物标记，改变了对显著刺激的基本取向——包括接近食物的冲动。患有急性完全综合征AN个体(而非从AN中康复的个体)的DMN和SMN活动也减少，表明存在状态依赖性异常。然而，在体重不足状态的AN个体中，DMN和SMN活动减少可能与感觉间和身体意象改变有关。
功能磁共振成像（fMRI）研究检查大脑对范式的反应包括身体知觉或认知；身体形象的情绪组成部分，已发现改变激活横跨前额叶和顶叶皮质，岛叶，杏仁核，腹纹状体，纹状体外身体区域，楔前叶和梭状回。然而，迄今为止的研究是零散的；这些区域如何映射到上述功能网络需要进一步研究。重要的是，尚不清楚驱动躯体（形象）扭曲极值的机制以及回路。大脑的这些区域是否可能成为新治疗的目标尚不清楚。
诊断、筛查和预防
诊断标准
尽管的核心特征（BOX 1）在诊断标准的不同迭代中没有发生很大变化，但最近在DSM‑5对特定标准发生一些变化。在寻求确定是否满足当前条件标准时，理解这些变化的基本原理很重要。
首先，与低体重状态相关的标准已被改写，使得低体重不是由一个特定（固定）的数字定义。过去，使用特定的临界值会导致一些诊断决策在临床上没有价值或意义。DSM‑5现在将低体重定义为低于成年人的最低正常体重，或低于儿童和青少年的最低预期体重。对于成人，低体重通常意味着BMI < 18.5；对于儿童和青少年来说，BMI<相应年龄第5百分位数表示体重低。
其次，由于在获取信息方面存在苦难，因此不再要求个体明确表达对体重增加的恐惧。特别是，儿童和较年轻的青少年经常难以说出限制饮食的动机。相反，DSM‑5建议使用干扰体重增加行为的证据来做出诊断。
最后，闭经作为必要条件已经删除，这使得在特殊人群中诊断称为可能，如男性、尚未达月经初潮者，以及尽管严重消瘦但仍有月经者和使用外源性性腺激素女性患者。这种变化也是基于大量累积证据，这些证据表明月经尚存的AN女性和未来月经的AN女性之间没有有价值的临床差异。
神经性厌食DSM-5诊断标准
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition
共发生（共存）特征
在AN存在时可以观察到几个实验室异常(BOX 1)，并且还可以评估营养和心血管代偿失调(功能不良)的生物标志物。考虑到许多其它共同发生事件的影响，如清除（purging）、暴食（binge eating）、水潴留（water retention）和与其它医学病症相关的合并症，BMI通常不被认为是营养综合征的有用指数。
神经性厌食的一般躯体并发症是体重减轻和营养不良的直接后果。饥饿引发的蛋白质和脂肪分解代谢会造成细胞体积减小，以及心、脑、肝、肠道、肾和肌肉的萎缩。例如，饥饿状态下会发生肌萎缩(包括心肌层)，以提供氨基酸生成葡萄糖。体重减轻越严重，受累的器官系统就越多。
神经性厌食症的医疗并发症
体格/全身
恶病质和低体重指数
增长停滞
低体温
心血管
心肌萎缩：心脏质量减轻、心腔容积缩小
二尖瓣脱垂：心肌体积缩小的同时，构成二尖瓣的结构组织大小未发生改变
心包积液
心动过缓
心律不齐，可能导致猝死
心电图（ECG）变化
PR间隔增加
一度心脏传导阻滞
ST-T波异常
低血压
手足发绀
妇科和生殖
闭经
计划外怀孕并新生儿并发症
内分泌
骨质疏松和病理性应力性骨折
正常甲状腺病态综合症
高皮质醇血症
低血糖症
神经源性尿崩症
糖尿病控制不佳
胃肠道
胃轻瘫（胃排空延迟）
便秘
胃扩张
结肠运输时间增加
肝炎
肠系膜上动脉综合征
腹泻
肾脏和电解质
应在开始再喂养之前先纠正患者的脱水和电解质耗竭。
肾小球滤过率降低
肾结石
尿液浓度降低
脱水
低钾血症
低镁血症
低血容量性肾病
肺
肺肌耗损（Pulmonary muscle wasting）
肺活量下降
呼吸衰竭
自发性气胸和纵隔气肿
周围肺部扩大而无肺泡隔隔破坏
血液
贫血（正常，小细胞或大细胞性）
白细胞减少
血小板减少
神经学
脑萎缩（灰白色物质减少）
脑室扩大
认知障碍
周围神经病变
癫痫发作
皮肤
干燥症（皮肤干燥）
Lanugo毛发（细密，柔软，毳毛样，深色毛发）
休止期脱发（Telogen effluvium，脱发） 胡萝卜素黄皮症（泛黄）
自残行为（割伤和烧伤）造成的疤痕
痤疮/脂溢性皮炎/色素过度沉着等
肌肉
肌肉耗损
维生素缺乏症
再喂养综合症
高于对照的疾病
肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病）
乳糜泻
干燥综合征
维生素B12缺乏症
其他合并躯体疾病(Int J Eat Disord. 2016 Jul;49(7):663-72. Epub 2016 Jun 23)
肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病)–RR 10，95%CI 5-17。
乳糜泻–RR 3，95%CI 2-4。
干燥综合征–RR 4，95%CI 1-9。
维生素B12缺乏症–RR 4，95%CI 2-7。
尽管伴随AN而来的许多生理异常在营养康复后是可逆的，但在儿童期和青春期发生的AN会永久破坏最佳生长和发育，导致牙齿问题、生长迟缓、骨质疏松和生育问题。
BOX 1 神经性厌食症的描述和诊断
核心特征
与进食或体重控制相关的行为障碍，导致体重显著降低
体型和/或体重体验的障碍
紊乱会导致身体、社会和/或精神功能严重受损
紊乱不继发于任何其他医学或精神疾病
可能的实验室异常
内分泌:血清雌激素(女性)或睾酮(男性)水平低；和低至正常的甲状腺激素水平(T3和/或T4)
血液学:轻度白细胞减少伴明显淋巴细胞增多；贫血；和血小板减少症
心血管:超声心动图异常；窦性心动过缓；和QTc间期的显著延长
胃肠道:胃排空延迟；和结肠能动性降低(使用泻药)
其他异常:电解质紊乱；骨质减少、骨质疏松和骨折风险显著增加；假性萎缩(扩大的脑室和外部脑脊液空间)；静息能量消耗减少；脱水；和高胆固醇血症
选定要评估的开放资源
进食障碍检查(EDE) 17.0D:针对精神障碍诊断和统计手册第五版(DSM‑5)进食障碍诊断和自我报告版本(ede‑q)(http://www.credo-oxford.com/7.2.html)的半结构化访谈
厌食症和食欲过盛性进食障碍结构化调查问卷:可作为专家结构化临床访谈(SIAB‑EX)和自评问卷(SIAB‑S)提供(http://www.klinikum.uni-muenchen.de/Klinik-und-Poliklinik-fuer-Psychiatrie-und-Psychotherapie/en/forschung/epidemiologie/AssessmentInstrumentsOfEatingDisorders/Inventory.html)
慕尼黑饮食障碍问卷和神经性厌食症自评量表(慕尼黑ED‑quest): http://www.klinikum.uni-muenchen.de/Klinik-und-Poliklinik-fuer-Psychiatrie-und-Psychotherapie/en/forschung/epidemiologie/AssessmentInstrumentsOfEatingDisorders/Questionaire.html
DSM‑5进食障碍评估 (EDA‑5):更具DSM-5评估喂养或进食障碍或进食障碍相关疾病(https://modeleda5.wordpress.com/?ref=spelling)
神经性厌食症自评量表(ANIS):http://www.klinikum.uni-muenchen.de/Klinik-und-Poliklinik-fuer-Psychiatrie-und-Psychotherapie/en/forschung/epidemiologie/AssessmentInstrumentsOfEatingDisorders/Anorexia.html
内分泌并发症
精神疾病
精神疾病与AN的共同发病已被描述为常规，临床医生通常可观察到共发生的抑郁症状、人格障碍、焦虑症、自杀(自杀意念和企图或完成)、自残、强迫症、社交恐惧症和在重复和刻板行为方面具有临床意义的自闭症特征。成功的营养康复可解决部分此类合并症，但也可能存在发病前的易感性，并持续到康复后。例如，对体重恢复的青少年发病患者的10年随访调查显示，与健康对照相比，聚类C人格障碍(显示焦虑和恐惧行为的模式)和自闭症谱系障碍的代表性过高，AN组中16%的人从童年到成年早期经历了持续社交问题和强迫行为问题。
内表型（Endophenotypes）或中间表型（intermediate phenotypes）也可在未受影响的家庭成员中观察到，其中一些可在AN发病前出现，并在康复后保持。增加的完美主义(包括追求高标准和对秩序的需要)，弱的定势转移(weak set shifting，通过在任务之间来回移动的能力所指示的精神灵活性的降低)，弱的中心一致性(weak central coherence，以牺牲看到总体图景为代价而倾向于关注细节)，对赞扬和回报的敏感性和焦虑敏感性或伤害回避都被认为是AN的内表型。
可能妨碍诊断的因素
AN常被描述为自我和谐性（ego-syntonic），因为患者体验到的症状与他们自身的价值观一致，例如自控（self-control）、驾驭（mastery）和完美注意（perfection）。因此，大多数患者对其患病暗示的反应消极，并对其症状表现出矛盾心理--因此Lasègue在1873年对患者进行早期描述“她不仅不会为康复而叹息，而且对自己的现状并没有不满”（“notonly does she not sigh for recovery, but she is not ill-pleased with hercondition”）。这种自知力（insight）受损(即对疾病缺乏认知和否认)在限制型AN患者中更为明显，44%的患者对疾病认知受损，相比之下，暴食-清除型（binge–purge type）患者只有25%。这种识别能力受损会影响AN诊断，并对评估过程有三个方面的影响。
首先，具有跳过规则（skip rules）的一般精神病学评估工具(即，一旦探查性问题获得否定答案，则不询问与诊断相关的其余问题)，如国际综合诊断访谈（Composite InternationalDiagnostic Interview），不应使用，因为它们已被证明对进食障碍诊断不足。超过三分之一患饮食紊乱者表现出如果使用跳过规则就会错过的症状，并且这种未被捕获的症状模式可与增加的心理社会损害相关。相反，建议使用进食障碍特异性评估工具，如进食障碍检查(BOX 1，2)。
BOX 2 进食障碍检查诊断访谈探查
（Eating Disorder Examination diagnostic interview probes）*
在过去的4周内，您是否感到肥胖？如果是，过去4周内，您每周有多少天感到肥胖？
在过去的4周内，您是否担心自己会发胖(或变胖)？
在过去的4周内，您的体重和/或体型是否对影响您对自身的感觉(如何判断、思考和评估自己)有重要作用？
在过去的4周内，您是否采取了任何特定的行为来避免体重增加(如只吃水果和蔬菜)？
第二，尤其是对儿童和青少年而言，拥有多个信息提供者（informants）很有帮助。已发现父母和青少年在症状报告上有很大的不一致性(可变性，κ <0.3)，父母报告贪食症症状的可能性通常比青少年低，但报告与瘦有关的行为的可能性更大。
第三，使用动机访谈技术（motivationalinterviewing techniques）可以引出比一系列封闭问题更多的信息。动机性访谈是为同样以矛盾心理为特征的成瘾人群开发的，但是AN的动机性访谈没有接受患者对改变决定的自主权，而是认识到许多患者由于年龄或饥饿导致的虚弱而缺乏做出自主决定的能力。
预防
在随机试验中，仅三种预防方案显示出显著减少AN症状(根据DSM‑IV)，并且仅三种方案显著减少未来进食障碍发生。与仅接受评估的那些相比，每周1hr会谈使用正念(mindfulness，即增加对当前时刻的经验意识和接受)技术来促进身体接受度，持续3周，饮食紊乱症状减少，但是在1个月和6个月的随访之后效果不再显著。
另一项多方面的干预措施涉及讲座、e‑mail信息和主要侧重于增强自尊和自我效能的社会媒体运动。相对于女性运动员的仅评估对照，该方案在1年期间用于13-15岁的女性和男性运动员，饮食紊乱症状可减少，尽管在9个月的随访期间效果没有持续，并且在9个月的随访期间减少了女性运动员饮食紊乱的未来发作。
一个基于群体的预防方案称为身体项目(Body Project，BOX 3)，旨在产生对追求“瘦”这一理想的认知失调，在该方案中，少女和年轻妇女通过苏格拉底式提问，讨论在媒体中追求为妇女所信奉的“瘦”理想的成本。结果包括在疗效和有效性试验中，相对于仅评估对照和替代干预，进食障碍症状和未来进食障碍发作的减少更大，在三个试验中，几个效应持续贯穿3年的随访评估。此外，完成课程的高不(high-dissonan ceversions)和谐版本比完成低不和谐版本(low-dissonan ceversions)能更好地减少症状。
BOX 3 身体项目（The Body Project）
基于小组预防方案
另一个基于群体的预防方案是健康体重干预（HealthyWeight interv），其中少女和年轻妇女在参与者的驱动下逐渐减少饮食摄入（participant-drivengradual reductions in dietary intake），增加体育活动，努力平衡能量摄入与消耗（CK注，此处讨论的是预防方案，即对那些意愿减重者进行合理的指导，以防止出现进食障碍）。该方案分三次或四次在1小时举行的会谈上实施，相对于只进行评估的控制和替代性干预措施，已显示出饮食紊乱症状和此后饮食紊乱发作的发生率显著降低，通过3年后续行动持续产生若干影响。图5显示了危害曲线，该曲线说明了身体项目（The Body Project）和健康体重项目（the Healthy Weightprogrammes）在随访时饮食紊乱发作的减少。值得注意的是，与仅接受评估的对照组相比，完成了身体项目和健康体重干预的受试者显示阈值和阈下AN的发生率较低，与观察到的阈值和阈下神经性贪食症的减少平行(E.S)。此外，与仅接受评估的对照组相比，完成健康体重干预的受试者的阈值或阈下暴食障碍的发生率较低，但与对照组相比，参与身体项目的受试者未显示出暴食障碍的发生率降低。
图5 预防方案对神经性厌食症患者的影响
目前，美国和其他112个国家的150多所高中和大学正在通过训练营组织（GirlGuides and Girl Scouts organization）实施身体项目方案（TheBody Project）的改编版本。身体项目（TheBody Project）方案也已在初级保健环境中成功实施。最常见的情况是，对有或无身体形象问题的年轻女性有选择地实施身体项目方案。另外，针对饮食紊乱风险增加的男同而改编的身体项目计划版本，也显著降低了饮食紊乱症状。
筛查
早期识别和干预AN非常重要，因为对于病程较短个体，治疗通常比病程较长的个体更有效。在几份自我报告的进食障碍症状筛查问卷中，只有进食障碍诊断筛查（theEating Disorder Diagnostic Screen）提供暂时的进食障碍诊断；该自我报告措施与进食障碍检查诊断访谈(theEating Disorder Examination diagnostic interview ，BOX 2)显示出良好的一致性。此问卷篇幅较短(1页)，应有助于在青春期和成年早期(AN最典型出现的时期)在学校进行广泛筛查。
近期发现还表明，针对有未来AN风险青年，实施专门为AN定制的进食障碍预防计划可能会有成效。两项前瞻性研究显示，体重指数低的青春期前和青春期女性显示，经诊断访谈确认的AN在未来发病增加，这为采用选择性预防方案针对AN风险增加的青年人开辟可能性。没有其他风险因素被证明能够稳健地预测未来AN发生。已被发现可预测神经性贪食症、暴食症和清除障碍未来发作的风险因素——包括感知的瘦身压力、瘦身理想内化、身体不满、负面情绪和社会支持缺乏——意味着可能有必要为AN开发与暴食症和清除障碍相比质的不同的选择性进食障碍预防计划。
CK's Endocrine Notes l NRD P2017
2017疾病导论系列
神经性厌食症：管理
陈康 编译
已有内容：
该领域循证医学是从来自高质量试验、临床专业知识和患者偏好等三个不同视角的科学数据建立起来的。临床专业知识在AN患者管理中发挥着重要作用，因为需要考虑多个层面来构建管理计划。身体健康、医疗风险、疾病阶段(持续时间)、年龄、合并症和心理社会背景至关重要。需要将干预措施映射到个人及其家庭的需求，牢记并随时实践。世卫组织《国际疾病分类》第11次修订版(WHO InternationalClassification of Diseases, 11th Revision ，ICD‑11)和《DSM‑5标准》均建议使用严重程度限定符，以根据体重状况决定干预类型，因为极低体重是与死亡率增加相关的预后因素(BMI <17.5kg/m2会增加风险，但BMI < 11.5kg/m2会大幅增加死亡率风险)。然而，仅基于体重这一指标是不够的，需要进行多系统评估以检测死亡率风险和复原力。可纳入此类评估的因素包括但不限于：
快速体重减轻(尤其是儿童)、
直立性低血压、
心动过缓或体位性心动过速、
体温过低、
心脏节律障碍和生化紊乱。
营养恢复(再喂养)是治疗的基石，入住有熟练护理人员管理膳食支持的病房可能实现这一点。然而，对某些患者而言，营养改善在出院后往往无法持续，尤其是对患有持久形式疾病的成人而言。因此，对于中度AN严重程度(例如BMI > 15)的患者，门诊心理治疗得到青睐(见下文)。对于青少年患者，这种治疗通常涉及家庭。对于成年人来说，可以使用各种门诊护理模式(通常“借用”那些旨在治疗其他形式疾病的模式)，但尚未出现此领域的领航者，也很少研究长期结局(更多信息见下文)。对于门诊治疗无反应的患者，通常会提供住院治疗。
关于住院治疗，有许多未解决的问题，这些问题源于缺乏使用各种（住院期间）可用技术的可靠证据。例如，很少关注再喂养的过程。营养和行为策略往往是临时使用的；一项系统综述显示，住院治疗中使用的治疗性干预(营养、精神治疗和医疗)不会带来获益，但纳入研究大多质量有限。因此，哪些患者应入院接受住院治疗，以及在何种疾病阶段和严重程度下应入院等仍不清楚。患者的“合理”住院时间和目标体重也不确定。最近对病程短的年轻青少年进行的两项研究表明，以减轻伤害而不是恢复全重为目标的入院治疗，如果继以进行高质量的善后（院后）护理(在这些研究中，使用了日托护理或基于家庭的治疗family-based therapy ，FBT)，可能比通常住院时间更长以恢复体重的治疗更具成本效益。英国一项多中心研究结果表明，目前大多数成人治疗科室采用的是一种减少危害的方法，这种方法使进食障碍症状总体上逐渐减少。
AN的某些体质后果也需要具体管理。例如，多器官功能衰竭患者通常会入住综合医院诊治。在英国，针对成人和青少年患者AN真病患者管理方案(the Management of Really Sick Patients with AN ，MARSIPAN)描述了此类患者的管理策略。
涉及内分泌代谢
AN引起的内分泌激素异常，是机体对慢性营养不良的适应性反应；营养恢复后，这些激素的分泌通常可恢复正常，但也许会滞后于体重恢复。AN闭经者及生殖功能在体重增加后可恢复；如月经未恢复需要进一步评估原因（注意延迟）；闭经女性使用促性腺激素诱导排卵后可能受孕，但活跃期AN被视为诱导排卵的禁忌证，这会增加不良妊娠结局的风险。正常甲状腺病态综合征通常无需针对性治疗
AN可引起显著骨丢失，采用DXA检测骨密度很重要。骨丢失证据可能成为激励女性患者克服AN的因素；建议对持续低体重的女性进行基线检测并定期随访，并且骨质疏松可能是需要补救的继发于AN（饥饿）的后果，因其可能在体重恢复后无法恢复。在评估时，需要同时评估其他危险因素，如生育史、家族史、吸烟、过量饮酒及影响骨代谢的药物使用情况，以及其他病因如乳糜泻或甲旁亢，特别是重度骨质疏松者。在AN中，体重恢复以及相应的内分泌状态恢复、月经周期恢复对骨密度改善有独立作用，因此应首要目标。其他骨质疏松相关的药物或激素治疗已研究用于补救此类继发后果(表4)。三项随机对照试验(RCT)表明，与安慰剂治疗相比，生理性雌激素替代治疗在女孩(12-18岁)中以及重组人胰岛素样生长因子1或利塞膦酸盐在成人中可改善骨量密度。青少年使用双膦酸盐引起关注，因为其半衰期长且有致畸风险。此外，一项荟萃分析得出结论，主要用于治疗低骨密度的激素治疗(如使用生长激素或雌激素)对体重增加的影响较小。然而，这一结论不确定，因为研究中出现偏倚和异质性的风险较高。
表4 神经性厌食症药物和营养治疗的证据基础
涉及胃肠道
大多数并发症随再喂养而缓解。中至重度神经性厌食均会造成胃轻瘫(胃排空延迟)和便秘，肝功能指标可能轻度升高。病例报告中已有神经性厌食患者发生急性胰腺炎的描述。此外，肠系膜上动脉综合征是神经性厌食越来越常见的并发症，会干扰进食。
胃轻瘫：通过保守方式处理---让患者知晓胃轻瘫并非由进食引起，随着体重恢复，胃轻瘫最终会在4-6周期间缓解；再喂养开始后的1-2周，流质食物可能需要提供患者每日摄入热量的一半；每餐先摄入流质食物，再进食固体食物；每日热量摄入应分为一日3次正餐(少食)和2-3次加餐；避免食用豆类食物、过量纤维和麸制品，这些食物可促进积气和膨胀。对于上述方法治疗无效----许多临床医生会使用甲氧氯普胺，这种口服药物可刺激胃收缩并加速胃排空，如未改善，可加用大环内酯类药物如红霉素或者阿奇霉素进一步加快胃排空。体重减轻引发的胃轻瘫通常会随体重部分恢复而改善。
便秘：让患者了解以下情况会有帮助：可走动的健康患者的排便习惯通常为一日2-3次到一周3次不等；体重过度减轻的患者排便次数甚至会更少；除需增加体重外，其肠道并无其他根本性问题。随着体重恢复，患者应能在数周内恢复从前的排便习惯：治疗神经性厌食患者便秘问题的其他保守方法包括：饮水(一日6-8杯)；避免摄入大量纤维，这可造成腹胀感；使用聚乙二醇散剂(一日1-3汤匙)
营养支持（uptodate）
对神经性厌食患者进行营养康复(再喂养)治疗的目标是：稳定患者的一般身体状况，逆转继发于体重低下状态的躯体并发症，恢复体重和正常的饮食模式。使进食正常化的目的在于中断问题行为[例如采用清除(purging)和其他行为抵偿进食]，这有助于恢复患者对饥饿和饱腹的感知能力。由于饥饿和营养不良，神经性厌食患者可发生一般躯体并发症，营养补充经常可逆转这些并发症。例如，体重恢复可改善电解质、心脏、胃肠道和内分泌紊乱。营养康复也可改善精神症状，例如心境和 焦虑、认知功能、情感淡漠和嗜睡。虽然急性营养康复不太可能控制骨质疏松，但实现正常体重和恢复月经可改善骨质疏松，特别是在青少年中。治疗反应主要是通过体重是否成功增加进行评估的，行为管理是帮助患者达到正常体重的最成功的方法。行为治疗用于强化健康进食和体重增加，并避免强化对健康不利的行为。对于未实现预期体重增加的患者，建议开具增加热量的处方和/或减少身体活动。此外，可能需监测患者在进餐中和餐后是否有损害体重恢复的一系列行为(如呕吐、锻炼和隐藏未吃的食物)。
对于患者而言，向患者宣教身体的营养需要及低体重导致的躯体和心理后遗症，可能有助于患者参与体重恢复。讨论应包括如下内容：有关热量需求的信息，脂肪摄入的重要性，通过从患者的基线开始增加热量摄入来开始增加体重的计划，随着体重增加的进展可能需持续增加热量摄入。临床医生应向患者和其家人解释，治疗是为了让患者存活。如果患者认为治疗是惩罚性的或是一种控制权的争夺，临床医生可进行如下解释，即行为治疗的目的是仅强化那些对健康有益的行为。为了执行治疗计划，临床医生常需设定一些行为参数。
需要注意在营养康复(营养支持)过程中可出现的躯体并发症和担心包括再喂养综合征、再喂养水肿及便秘
再喂养综合征
在再喂养过程的早期，采取以下措施可完全避免再喂养综合征：给予接近且高于静息能量消耗的初始热量来恢复体重，避免过快增加每日热量摄入，并且密切监测患者的临床及生化指标。采取以下措施可减少再喂养综合征的并发症：积极频繁检测电解质和血磷水平，纠正电解质异常(尤其是血磷水平)，以及监测和治疗心血管及肺部并发症。然而，当前实施营养性再喂养时已有理由比以前更积；应在开始再喂养之前纠正神经性厌食患者所存在的电解质缺乏。虽然一份临床指南中声明，医生可在再喂养过程中纠正电解质失衡，而不是预先纠正，但参考多篇回顾性研究，仍建议在基线电解质水平恢复正常后再开始补充营养。治疗电解质异常所需时间通常不超过12-24小时。还没有随机试验针对这一问题进行过研究。此外，预防性给予磷补充剂以防止再喂养性低磷血症是越来越普遍的做法，但对该做法仍有争议。 如果发生了再喂养综合征，医生应减少营养支持，并积极纠正低磷血症、低钾血症和低镁血症，同时处理其他相关异常。对于有癫痫发作、明显水肿或血清磷<2mg/dL的中度至重度患者，应收治入院通过静脉纠正电解质缺乏并密切监测。可能需要通过持续遥测设备来监测心肺功能。
治疗形式接受度
此外，患者和/或护理人员对何种治疗形式可接受性会有强烈意见。例如，在一项将住院治疗与两种形式的门诊服务进行比较的研究中，大量患者(~50%)不接受住院诊治。此外，涉及药理学干预的研究中的招募和保留问题导致这些研究的解散或重组。因此，药物治疗的低可接受性意味着试验结果不能代表整个人群。
精神治疗
根据国际治疗指南、系统回顾和最近报告，心理治疗代表AN患者的治疗选择。与青少年(基于家庭的治疗FBT产生更好结果)不同，还没有任何特定形式的心理治疗被证明在成人患者中更好。因此，建议成人采用体重康复和特定心理治疗相结合的方法；对于青少年患者来说，FBT应该优先考虑140。
基于家庭的治疗（Family-based treatment, FBT）。
FBT计划分为三个阶段进行治疗。第一年提供24次1小时会议。
第一阶段通常包括8-10节课，通常是每周一节。在这里，治疗的特征是试图免除父母造成疾病的责任，并称赞他们养育子女的积极方面。鼓励家庭自己研究如何最好地帮助患有AN的孩子恢复体重。
第二阶段(11-16节课)是父母帮助孩子以适合他们年龄的方式将饮食和体重控制交还给他们。
第三阶段(17-20节课)重点是在患者及其父母之间建立健康关系。
焦点心理动力心理治疗（Focal psychodynamic psychotherapy）。
初始手动版本的焦点心理动力心理治疗被设计为中度疾病患者(BMI > 15kg/m2)的40小时门诊方案。考虑到AN患者在身份和边界问题上举步维艰，在方案开始时，使用标准化诊断访谈(可操作的心理动力学诊断访谈；operationalized,psychodynamic diagnostic interview ；OPD‑II)。
治疗的第一阶段主要关注治疗联盟、亲厌食症行为、自我和谐信念和自尊。
治疗的第二阶段，主要关注相关关系以及人际关系与进食(厌食)行为之间的关联。
焦点心理动力心理治疗的第三阶段也是最后阶段是将患者和治疗师之间的互动转移到日常生活情境中，即预期治疗终止和分离。
每次治疗前，都要评估并记录患者的体重。
强化认知-行为治疗。
根据Fairburn 的文献，强化认知-行为疗法(enhancedcognitive–behaviouraltherapy ，CBT‑E)是指一种针对进食障碍的“跨诊断（transdiagnostic）”个性化心理治疗。它是作为成人门诊治疗开发的，但有一个版本适用于日间患者和住院环境，还有一个版本适用于年轻人。有详细的治疗指南。CBT‑E是一个高度个性化治疗，但通常分为四个阶段。
第一阶段，重点是获得一个人的饮食问题的相互理解，并帮助他或她改变和稳定他们的饮食模式。
简短的第二阶段，对进展进行系统回顾，并为主要治疗对象制定计划。
第三阶段的重点是保持人的饮食问题的过程(如解决有关体型和饮食的问题)。
第四阶段，重点转移到未来，在未来，重点是如何应对挫折和保持已经实现的变化。
专家支持性临床管理（Specialist supportive clinical management，SSCM）
专科医生支持性临床管理(SSCM)被设计为由在进食障碍治疗方面具有专业知识的治疗师在临床试验中实现进主动比较治疗，并提供常规门诊治疗的标准化形式。SSCM将临床管理(即提供信息、建议和鼓励)与支持性治疗风格相结合，旨在建立积极的治疗关系并促进变化。治疗内容包括目标症状的评估、识别和定期复查、心理教育、监测身体状况、确定目标体重范围以及营养教育和建议。目的是帮助患者将临床症状与其异常饮食行为和体重联系起来，并支持患者逐渐恢复正常饮食和体重。其他治疗内容由患者决定。
莫德斯利成人厌食症治疗模型（MaudsleyModel of Anorexia Treatment for Adults）
莫德斯利成人厌食症治疗模型(MANTRA)是一种基于经验的认知-人际治疗，它提出与潜在强迫症和焦虑-回避型人格特质相关的四个广泛因素是AN维持的核心。这些因素是:
一种以不灵活、过分关注细节和害怕犯错为特征的思维方式；
社会情感领域的损伤(例如，避免情感体验、调节和表达)；
关于AN如何帮助他人的积极信念；
亲密朋友和家人的无益反应(例如，过度参与、批评和对症状的迁就)。
这些因素在治疗中具有针对性，旨在改善体重、饮食紊乱和其他症状以及心理社会适应。治疗方式具有激励性，以患者指南为中心。MANTRA有核心(模式)和可选模块，例如关于建立“非厌食症”身份的模块，但治疗的个性化定制源于模块组合方式和重视程度的灵活性。如果患者有动力为此做好准备，则会提供营养和其他症状管理、行为变化信息和建议。与其他治疗方法的差异包括:该模型是专门为AN开发的，基于生物学和心理学研究，并针对AN患者明显的特征性气质特征进行定制。它的独特之处在于使用了由患者和治疗师开发的患者工作簿。MANTRA的独特之处还在于其让护理人员参与策略制定和治疗提供。可获得单独的护理材料(根据模型而定)。
青少年循证医学
总计12个RCT比较了不同的心理治疗，汇总了1,060名≤18岁的青少年患者的信息。2015年的一项系统回顾得出结论，有越来越多的明确证据支持FBT在AN青少年中的疗效。
成年人和晚期疾病
总体上，12个RCT(n = 1,157)比较了门诊环境中成年AN (>18岁)患者的不同心理治疗。AN治疗门诊(The AN TreatmentOutpatient ,ANTOP)研究是迄今为止最大的门诊多中心研究，为FPT和CBT-E的有效性提供了一些证据。一项试验表明，到治疗结束时，SSCM优于认知-行为治疗和人际心理治疗。然而，一项长期的随访研究并不支持任何疗法的优越性。
有两个试验中对MANTRA和SSCM进行了比较。尽管总体而言，各组之间的结果没有明显的显著差异，但患者更愿意选择MANTRA而不是SSCM，在病情较重的患者中，MANTRA组的体重增加量更大。最近一项针对SEED-AN患者分组的门诊心理治疗RCT研究支持改变长期疾病的心理治疗方法的有效性，从而将重点从体重恢复转移到提高生活质量上。
家人和看护人
鉴于AN给家庭和伴侣带来的负担，以及有证据表明看护人的痛苦和行为会(无意中)导致疾病，一些研究尝试了针对AN成人看护人的干预措施。这些数据表明，照护人员的结果(痛苦和无益行为)可以得到改善，这反过来可能会对患者的关系和患者的临床结果产生积极影响。护理人员会获得关于风险和维持因素的信息，尤其是与社会功能相关的信息。他们被教导如何从维持疾病的情绪驱动行为(如批评、过度保护、迁就和支持行为)中“撤退”。最后，他们被教授积极沟通和行为改变策略的技能。
药物治疗
药物治疗在AN的治疗中具有次要作用，不应将其视为唯一或主要干预措施。自英国国家健康与医疗卓越研究所(UK National Institute for Health and Care Excellence ，NICE)和美国精神病学协会(APA)指南发布以来，已对AN的循证治疗(包括药物治疗135和抗精神病药物的作用的荟萃分析研究)进行了广泛综述。世界生物精神病学会联合会和澳大利亚及新西兰皇家精神病学家学院饮食紊乱指南的更新也已发表。
药物治疗的主要目标是在AN患者（处于急性期或在体重恢复后作为预防复发）：
促进体重增加
减少核心关注（成见）和行为，或减少一些情绪或强迫性共发病。
使用精神药物治疗AN患者的基本原理基于以下假设:AN潜在特征(即强迫性、焦虑和抑郁)以及与情绪或强迫症的共病，可能是由共同神经生物学和/或遗传风险因素引起，而这些因素可能对于治疗方式可应答。
大多数药剂或药物类别均报告阴性结果(表4)。可用的证据受到小样本、效力不足和有时间限等试验条件的限制。样本往往未按亚型或合并症分层，未系统报告药物依从性，损耗率较高。在急性和疾病维持期的研究结果令人失望后，对抗抑郁治疗的最初兴趣下降。第二代抗精神病药物的出现及其调节5-羟色胺能和多巴胺能失衡的潜力使人们对这类药物的使用重新产生了兴趣。在过去十年里，八个随机对照试验(其中六个为安慰剂对照试验)检测了奥氮平(五个随机对照试验)、喹硫平(quetiapine，两个随机对照试验)和利培酮(一个RCT试验)。然而，三项荟萃分析显示，没有足够证据表明抗精神病药物能改善体重增加或减少核心进食障碍症状。有趣的是，一项荟萃分析的结论是抑郁症状有所改善，但代价是更多的焦虑。因此，目前尚无循证药理学治疗显示治疗AN的长期益处，但其中一个亚组患者可能以某种症状减轻的形式获益。
临床上，抗精神病药物或抗抑郁药物的使用应平衡潜在的有益与有害作用，应告知患者并密切监测。事实上，营养状态不良已经使AN患者的医疗风险增加，更容易受到这些药物的不良影响，如心脏风险(QTc间隔时间延长)、镇静、疲劳、嗜睡、催乳素、空腹胰岛素和葡萄糖水平升高，或引发暴食。
在与AN相连的神经回路中，有各种可能的药物靶点尚未被探索。例如，近期研究结果（此前已进行过研究）重新引起对刺激大麻素受体1的食欲效应的兴趣，在此小型安慰剂对照RCT试验中检查了屈大麻酚（dronabinol）对持续性AN患者的作用。此研究显示，与安慰剂相比，屈大麻酚的体重增加量更大，而对进食障碍的心理检测或严重不良事件的发生无影响。在AN中进行的以脑为中心的研究的结果可能会确定药物干预的新靶点(例如，谷氨酸盐，它也可能影响多巴胺能奖赏系统)。在疾病和遗传的潜在生物标志物的指导下，也有望在未来形成一种更加个性化的方法。
生活质量
生活质量是一个在1990年代中期最早被认可的主观检测；研究人员强调，需要跨不同患者组的可比数据，以评估治疗并确定医疗诊治优先级。在AN早期阶段没有记录到生活质量的主观损害，但从长期来看，躯体和心理社会影响更像是一种障碍(图6)，因此，生活质量会成为显著的治疗目标。
图6 神经性厌食症对生活质量的
躯体和心理社会影响
衡量生活质量最常用的通用工具是 SF‑36表（ShortForm‑36Health Survey），该调查涉及身体和精神层面。AN患者的SF‑36总体状况低于一般人群，尤其是在精神领域，并且与临床抑郁症患者中检测的相似.事实上，AN患者的生活质量与其他形式的进食障碍患者相当。已发现严重程度、慢性程度和改变意愿是影响AN患者生活质量的可靠预后因素。
从长期来看，AN的更广泛的社会心理影响可使用摩根-罗素结果评估表（Morgan–Russell OutcomeAssessment Schedule）和病例登记册工具进行估计。在1990年代报告了令人沮丧的关于心理社会结果的长期随访数据；与非AN相比，只有一半的人结婚，有孩子的比例也更小，这两者都是幸福感的粗略指标。已康复患者的子女中观察到的出生体重低于未受影响父母所生子女。而最近关于生殖的报告显示，康复患者的生育率和出生率正常。
此外，就业已被证明是一个信息丰富的心理社会结果衡量指标；已登记研究报告，在长期随访评估中，有住院治疗史的> 20%的女性和10%的男性对社会(福利)有经济依赖性。一项基于社区的研究发现，在18年随访评估中，25%的女性患者由于精神残疾而没有有偿工作。此外，即使大多数人已经从进食障碍本身中康复，精神疾病发病率仍居高不下。在18年的随访期内，这些个体在性心理、社会功能和就业领域继续表现出较差的结果。心理社会结果最差的个体也表现出持续的自闭症谱系特征。
与躯体疾病相关的结果对生活质量很重要。骨质疏松症是众所周知的AN后遗症，可因椎体压缩引起疼痛和外观畸形并发症。牙齿状况不佳和胃肠道疾病也会影响生活质量。
在较早的报告中，AN患者人群的标准化死亡率(The standardized mortality ratio ，SMR)即观察到的与预期的死亡之比> 9 ，但最近的研究报告SMR为~5 。AN的死亡率远高于其他精神疾病，包括精神分裂症和单相抑郁症。较大、就诊时BMI较低、酗酒、住院史和自杀行为是死亡率的强有力预测因素。事实上，自杀占AN患者死亡的20-30%，其余死亡由与AN相关(或可能独立于AN)的躯体并发症引起。
观点
在当代西方社会，可口食物非常丰富，肥胖司空见惯，符合苗条(女性)或肌肉发达(男性)的身体理想意味着完美和令人钦佩的自控能力。因此，男性和女性对身体（或体型）的不满无处不在，并且开始于生命早期。尽管有这些压力，AN仍然相对罕见(与其他进食障碍相比)，其发病率和患病率的上升幅度也没有其他进食障碍高。这一现实表明，需要超越社会或环境压力，审视潜在的生物学，以理解、预防和治疗AN。
尽管最近在AN分类方面取得进展，但要实现该领域从基于临床症状群和行为描述的分类系统，转向基于神经生物学的进食障碍维度分类，还有很长的路要走。有鉴于此，在该领域中必须设法解决与该疾病所有方面相关的几个重要研究问题。
关键问题包括AN是否本质上是一种疾病，或者是否存在多种（不同聚类）具有不同病因、合并症和疾病轨迹的“厌食症”。例如，就临床表现和结果而言，暴食-清除型（binge–purging）和限制型AN（restricting-type）之间的差异早已得到认可，但患者如何以及为什么在这两种类型之间转换却没有得到很好的理解。此外，尽管不同的心理合并症在AN患者中很常见，但并不知道这些合并症中的哪一种以及它们与该疾病的因果关系有多密切。尽管典型AN在青春期前后发病，且女性占优势，但并未完全了解青春期和性别在发病中的作用。就体重减轻的严重程度和疾病持续时间而言，对预测结果已经有初步了解，但并不知道在个体水平上预测结局的是什么。最后，最重要的是，在AN预防和治疗方面的知识仍然有限，并不知道什么做法有效和对谁更有效。
目前，心理治疗是AN患者的治疗选择。针对儿童和青少年的FBT是有效的，并强调在疾病早期进行干预的重要性。相比之下，对确诊疾病的成年人的干预则不那么成功。令人鼓舞的是，基于成人治疗的证据基础正在增长，精心设计的成熟和新型精神疗法的大规模试验正在出现。而在整个年龄范围内，如果初始干预未导致持续改善或恢复，则关于如何进一步对治疗进行排序和/或联合治疗知之甚少。
此外，对于严重急性疾病、医疗状况不稳定且需要住院治疗的患者来说，治疗的证据基础仍然极其有限。应该如何以最佳方式治疗这些高危患者？对急性疾病青少年的研究表明，“少即是多”，长期住院治疗的替代方案，如短暂住院稳定后进行日间护理治疗或短暂住院经鼻胃再喂养后进行FBT，可产生同等或更好的结果，且费用更低。
那些生活在某些社区，经常过着贫困和孤独生活的SEED‑AN患者呢？最近，在SEED‑AN病患者中进行的首次试验表明，心理治疗可以显著改善患者的生活质量，同时体重和进食障碍症状也有中度改善。需要更多针对这一难治性人口的研究。
除这些进展之外，预防和治疗的进一步进展关键取决于对疾病机制的更好理解。该疾病的病因复杂，有证据表明存在多种重叠且不同的环境和生物风险，以及AN和其他进食障碍的维持因素。在过去15年里，人们对AN所涉及的神经生物学的兴趣空前高涨，认识空前加深，包括首次使用前瞻性队列设计来表征神经认知和神经风险因素以及相关行为，如强迫性行为。一个基于神经影像学和其他证据的突出模型表明，儿童期的气质和人格特征，包括焦虑、认知不灵活性、强迫症和完美主义，可能反映了AN发生的神经生物学风险因素，并且动机性进食限制可能是降低5-羟色胺能和多巴胺能系统失衡引起的负面影响的一种手段。
其他以神经生物学为基础的AN模型强调应激、焦虑和恐惧相关过程的改变、AN症状的奖励性质以及随着时间推移向强迫性或习惯性行为的转变是该疾病持续存在的关键因素。根据这些模型，我们看到治疗正在发生变化，从传统的“谈话”治疗转变为更有针对性的心理生物学和神经生物学干预，这些干预是根据疾病的心理生物学和神经生物学定制的。例如，AN的认知补救治疗试图改善神经认知效率低下，如认知灵活性差。来自小规模和中等规模试验的可用证据表明，认知补救治疗是有希望的，但仍缺乏针对可信的比较治疗的严格大规模评估。
恐惧学习的改变（Altered fear learning）如条件过程（conditioning）和消失过程（extinction processes）也被认为与AN发生有因果关系。基于这一想法，使用系统暴露于食物刺激或自身身体治疗(即，镜像暴露)可能是针对AN患者的另一种有希望的治疗，但这项工作在很大程度上处于概念验证阶段。这是否转化为有效的单独或辅助治疗还有待观察。
其他有希望的心理生物学治疗包括认知偏差修正干预（cognitivebias modification interventions），其基础是趋同证据，表明AN中与疾病相关和社会情感刺激相关的一系列认知偏差(注意、解释和记忆)。一项有趣的概念验证研究表明，与安慰剂相比，鼻内催产素降低了AN患者对进食相关和负面形状刺激的注意力偏向。这些作者和其他人认为，催产素给药可能是治疗该疾病的有用辅助手段。
遗传学的进一步进展将通过增进对进食障碍病理生理学和遗传病因的了解，促进新诊断工具和新治疗方法的开发。遗传风险评分将有助于评估个体隐藏AN风险位点的程度，并使我们能够在生物学层面上理解为什么某些个体比其他个体更容易受到极端节食和过度锻炼等高风险行为的影响。进一步的工作可能确定可操作的药物目标，从而获得直接作用于疾病核心生物学基础路径的药物。
最后，对AN中涉及的神经回路的理解的提高，导致神经调节技术的使用(图7)，既作为疾病机制的探针又作为治疗。这些技术包括脑深部刺激、重复经颅磁刺激和经颅直流刺激。到目前为止，尚未发表关于神经调节治疗治疗用途的RCT。案例研究针对不同的大脑区域，研究结果表明，深度脑刺激可能有望特定SEED-AN患者的进食障碍症状和改善情绪。
图7 神经性厌食症治疗的神经调节
总之，这些实验性治疗的新证据表明，当前正处于疾病诊治范式的转变中。现在已经有了理解病因的概念框架以及探查和靶向疾病机制的潜在工具，这将有助于从“一刀切”的非精确治疗转向精确诊断和靶向治疗，以实现治疗的实质性进展。
全文约28K字
陈康 2021-04
内分泌代谢病疾病 @CK医学科普
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