诺华 CAR-T疗法二线治疗B-NHL临床研究失败！吉利德、BMS乘胜追击？

8月24日，诺华宣布CD19 CAR-T疗法Kymriah二线治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的三期临床BELINDA未达到主要终点EFS。意味着BELINDA 3期临床研究失败，Kymriah通过扩大适应症实现放量的计划落空。

Kymriah属于第二代 CAR-T细胞疗法，使用4-1BB作为共刺激结合域。2017年首次获FDA批准用于治疗难治或至少接受二线方案治疗后复发的B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL），是细胞疗法发展的一个里程碑事件，Kymriah成为全球首个获批上市的CAR-T细胞疗法，也是美国市场的第一个基因治疗产品；后于2018年，其获得第二项适应症，用于复发或难治性大B细胞淋巴瘤。

自Kymriah上市后，诺华就将其视为未来业绩增长的关键推动力，据财报显示，2020年全球销售额4.74亿美元，同比增长68%。

图片来源：药智数据

值得提及的是，长期以来诺华将扩大Kymriah适应症作为实现其CAR-T疗法重磅雄心的关键，此次二线治疗B-NHL临床失败研究的失败，无疑削弱了其在CAR-T扩大适应症治疗领域的竞争实力。

诺华CAR-T疗法二线NHL抛锚

吉利德、百时美施贵宝趁势而上

据药智数据统计，目前全球共有6款CAR-T 细胞疗法获批上市，分别为诺华的Kymriah、吉利德的Yescarta和Tecartus、百时美（BMS）的Breyanzi和Abecma，以及6月中国首款获批上市的CAR-T细胞疗法复星凯特的阿基仑赛注射液。

全球CAR-T疗法获批概况

数据来源：药智数据

不过，相较于Kymriah沮丧的临床试验消息，Kymriah直接竞争者，吉利德的 Yescarta 和百时美施贵宝的 Breyanzi却在二线治疗B-NHL研究中取得了胜利：

Yescarta用于二线治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者的ZUMA-7试验顶线结果显示出与LBCL患者目前的标准护理(SOC)相比的优越性；

Breyanzi在符合干细胞移植资格的R/R LBCL患者中，与目前的标准护理方案（包括大剂量化疗[HDCT]和造血干细胞移植[HSCT]）相比，Breyanzi具有显著疗效。

据悉，LBCL患者预后较差，在以利妥昔单抗为基础的免疫化疗时代，大约40%的LBCL患者无法获得长期无病生存，需要二线治疗，因此，CAR-T药物在二线治疗上的治疗效果，将开辟CAR-T疗法的更大市场。加拿大皇家银行资本市场(RBC Capital Markets)分析师布莱恩·亚伯拉罕斯(Brian Abrahams)根据吉利德的报告就曾预测，Yescarta在二线治疗销售峰有望达到6.22亿美元，几乎是三线治疗销售峰值的两倍。

另值得注意的是，Breyanzi 今年2月才获批上市，用于治疗接受过两种或以上系统治疗的复发/难治性LBCL成人患者，且其独特之处在于CAR-T疗法中CD8阳性和CD4阳性T细胞的比例得到控制，从而可以更好地控制细胞疗法的毒副作用；现诺华将Kymriah 转移到早期B-NHL治疗线的努力遇到了障碍，而Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）在3期临床试验中主要终点与关键次要终点结果显示，与标准治疗相比，显著改善复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的无事件生存期，完全缓解率和无进展生存期；凭借首个与标准二线治疗相比，表现出临床益处的疗法优势，能否趁势而上，拭目以待！

虽然现在 Kymriah 似乎无法使用二线 B 细胞淋巴瘤，但该药物仍有望扩展到三线滤泡性淋巴瘤。根据最近在美国临床肿瘤学会年会上公布的结果，来自 ELARA 试验的数据显示，Kymriah 在 66% 的先前接受治疗的患者中完全清除了癌症迹象，并且 86% 的患者出现了反应。

不过这也不得不与Yescarta正面竞争，根据吉利德近期公布的试验数据显示，Yescarta治疗滤泡性淋巴瘤，总缓解率94%。另据财报显示，2021年上半年Yescarta销售达到了3.38亿美元，领跑CD19 CAR-T领域；Kymriah上年销售额为2.98 亿美元。面临二线B-NHL临床研究失败，三线滤泡性淋巴瘤数据稍弱下， Kymriah能否崛起，持续推动诺华业绩增长，静观其变。

CAR-T疗法研究“井喷”

国内逐渐进入收获期

CAR-T疗法被认为是最有前途的癌症治疗方法之一，它的上市开启了人类抗癌史的新里程碑。同时也引发细胞疗法的研发热潮，据此前Nature Reviews Drug Discovery报道，在全球细胞治疗药物研发管线，CAR-T占据主导地位。

据统计，截至6月底，全球累计有670项CAR-T临床试验正在进行，中美两国约占全球91.3%。

其中，中国的CAR-T临床试验数量自2016年起呈现“井喷”，注册于 Clinicaltrials 上的国内 CAR-T 临床试验已超 365 项，位居全球首位，占比达53.3%。

同时，CAR-T被认为是国内企业最有希望跟上全球研发步伐的领域之一，目前复星凯特阿基仑赛注射液已获批上市，8月初，药明巨诺靶向CD19自体嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法瑞基仑赛(relma-cel)注射液作为复发或难治B细胞淋巴瘤三线疗法的新药上市申请已在审批中，或将成为国内第二款CAR-T疗法。

国内企业CAR-T布局与研究进展概况

数据来源：药智数据、企业公告等公开数据

注：以上数据为手动搜索整理，如有遗漏欢迎留言补充与讨论！

参考文献：Novartis' Kymriah flops in earlier lymphoma use, where Gilead, Bristol Myers CAR-T rivals succeeded